ORDIN nr. 1.981/836/2025

Articolul I

Anexele nr. 1 și 2 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, și a normelor metodologice privind implementarea acestora, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 474 și 474 bis din 6 mai 2021, cu modificările și completările ulterioare, se modifică conform anexei care face parte integrantă din prezentul ordin.

Articolul II

Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

ANEXĂ

MODIFICĂRI la anexele nr. 1 și 2 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, și a normelor metodologice privind implementarea acestora

1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189, cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189, cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM

A. Carcinom ovarian - Indicații:

1. În monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină;

2.a) tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie;

2.b) în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreținere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică.

I. Criterii de includere

– vârstă peste 18 ani;

– ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul;

– diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt, inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară;

– stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO;

– mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie (indicația 2a)

– confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutație patogenă sau potențial patogenă BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreținere în asociere cu bevacizumab (indicația 2b);

– boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă (indicația 1)

– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină (indicațiile 1 și 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125);

– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină în combinație cu bevacizumab (indicația 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125);

– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.

II. Criterii de excludere/întrerupere

– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);

– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută;

– tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceștia;

– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni;

– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);

– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni;

– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni, sau alte afecțiuni cardiace necontrolate;

– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți;

– sarcină sau alăptare.

III. Durata tratamentului

Pentru indicația 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă

Pentru indicațiile 2a și 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.

IV. Forma de administrare

Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib

1. în monoterapie;

2. sau în asociere cu bevacizumab.

este de 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).

Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maximum 15 luni, inclusiv perioadele în combinație cu chimioterapie sau ca tratament de întreținere).

V. Monitorizare:

– imagistic prin examen CT/RMN;

– hemoleucograma - lunar.

VI. Situații particulare (analizate individual), în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:

– utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A;

– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min.);

– status de performanță ECOG 2-4;

– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).

VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.

B. Neoplasm mamar - Indicații:

a) Olaparibum în monoterapie la pacienți adulți cu mutații germinale ale genei BRCA 1/2 cu neoplasm mamar în stadiu avansat sau metastatic, HER2 negativ. Pacienții trebuiau să fi fost tratați anterior cu antraciclină și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente. Pacienții cu neoplasm mamar cu receptori hormonali (RH) prezenți trebuie, de asemenea, să fi prezentat progresie în timpul sau după un tratament endocrin anterior sau să nu aibă indicație pentru tratament endocrin.

b) Olaparibum în monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin în context adjuvant la pacienții adulți cu neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant.

Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)

I. Criterii de includere

1. Vârstă peste 18 ani

2. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul

3. Criterii particulare:

a) neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic:

– neoplasm mamar la pacienții tratați anterior cu antraciclină și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente;

– stadiu local avansat sau metastatic;

– status HER2 negativ (HER2-);

– pacienții cu tumori RH+ să fi prezentat progresie în timpul tratamentului anterior cu cel puțin o terapie endocrină (adjuvant sau metastatic) sau medicul curant să considere că nu există indicație pentru terapia endocrină;

– mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă;

b) neoplasm mamar în stadiu incipient:

– neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant;

– mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă;

– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.

Criterii de risc crescut:

A. Cancer mamar RH+/HER2 negativ:

1. Pentru pacientele cu neoplasm mamar RH+/HER2 negativ care au efectuat intervenție chirurgicală și chimioterapie adjuvantă: ≥ 4 ggl. axilari invadați

2. Pentru pacientele cu neoplasm mamar RH+/HER2 negativ care au efectuat chimioterapie neadjuvantă urmată de intervenție chirurgicală: boală reziduală la nivelul glandei mamare și/sau ggl. axilari (non-PCR) și un scor CPS EG ≥ 3:StadiuScorStadiu clinic (preterapeutic)I T1N0, T0N1mi, T1N1mi0IIAT0N1; T1N1; T2N00IIBT2N1; T3N01IIIAT0-2 N21IIIBT4 N0-N22IIICorice T N32Stadiu patologic (postterapeutic)0T0/isN00IT1N0, T0N1mi, T1N1mi0IIAT0N1; T1N1; T2N01IIBT2N1; T3N01IIIAT0-2 N21IIIBT4 N0-N21IIICorice T N32Receptorii hormonaliER pozitiv0ER negativ1Gradul nuclear1 sau 2 031

B. Cancer mamar triplu negativ/TNBC

1. Pentru pacientele cu TNBC care au efectuat inițial intervenție chirurgicală și chimioterapie adjuvantă: ggl. axilari invadați (≥ pN1, orice T) sau ggl. axilari neinvadați (pN0) cu T > 2 cm (≥ pT2)

2. Pentru pacientele cu TNBC care au efectuat chimioterapie neadjuvantă urmată de intervenție chirurgicală: boala reziduală la nivel mamar și/sau ggl. (non-pCR).

II. Criterii de excludere/întrerupere pentru ambele indicații:

– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);

– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută;

– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni;

– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);

– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni;

– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni, sau alte afecțiuni cardiace necontrolate;

– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți;

– sarcină sau alăptare.

III. Durata tratamentului

Tratamentul în monoterapie al neoplasmului mamar în stadiu metastatic

– Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tratament adjuvant monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin, în neoplasmul mamar, în stadiu incipient:

– Se recomandă ca pacienții să fie tratați pe o perioadă de până la 1 an sau până la recidiva bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre aceste evenimente survine primul.

IV. Doze și mod de administrare

Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).

V. Monitorizare:

– imagistic prin examen CT/RMN;

– hemoleucograma - lunar.

VI. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:

– utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A;

– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min.);

– status de performanță ECOG 2-4;

– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).

C. Cancer de prostată - Indicații:

1.a.) Olaparibum este indicat în monoterapie la pacienți adulți cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic și mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.

1.b.) Olaparibum este indicat în asociere cu abirateronă și prednison sau prednisolon pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic la care chimioterapia nu este încă indicată clinic.

Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

I. Criterii de includere

Pentru indicația prevăzută la pct. 1.a:

– vârstă peste 18 ani;

– ECOG 0-2; ECOG peste 2 în situații particulare în care beneficiul depășește riscul;

– cancer de prostată rezistent la castrare care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou;

– stadiu metastatic;

– mutație BRCA1/2 germinală și/sau somatică prezentă;

– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, in opinia medicului curant.

Pentru indicația prevăzută la pct. 1.b:

– vârstă peste 18 ani;

– ECOG 0-1;

– cancer de prostată rezistent la castrare care nu are indicație clinică pentru chimioterapie; este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei sau a unui agent hormonal nou (altul decât abiraterona) în alte situații clinice (de exemplu nmCRPC sau mHSPC);

– stadiu metastatic;

– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curant.

II. Criterii de excludere/întrerupere:

– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni*;

* Medicamentul poate fi inițiat în condiții de siguranță după aceste intervale.

– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);

– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni*;

– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni, sau alte afecțiuni cardiace necontrolate*;

– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți.

III. Durata tratamentului

Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu Olaparibum se continuă conform indicației, atât timp cât există beneficii clinice și nu apar toxicități care să ducă la discontinuare.

IV. Forma de administrare

Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg.

La nevoie doza poate fi redusă la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).

Pentru indicația 1.b, doza recomandată de abirateronă este de 1000 mg (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg sau 1 comprimat de 1000 mg de la momentul includerii acestei concentrații în rambursare) administrată ca doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Se asociază cu prednison/prednisolon pe cale orală în doză de 10 mg zilnic (5 mg x 2/zi).

Administrarea de analog LH-RH trebuie continuată pe toată durata tratamentului, cu excepția cazurilor în care s-a practicat anterior orhiectomia bilaterală.

V. Monitorizare:

– imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant;

– hemoleucogramă și alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant - lunar.

NOTĂ:

Pentru indicația 1.b trebuie avute în vedere și indicațiile de monitorizare pentru abirateronă/prednison (conform Protocolului terapeutic L02BX03 pentru DCI Abirateronum).

VI. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:

– utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A;

– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/ min.);

– status de performanță mai mare decât ECOG 2;

– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).

2. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (L044L): Psoriazis cronic sever (în plăci) - Agenți biologici și terapii cu molecule mici cu acțiune intracelulară se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (L044L): Psoriazis cronic sever (în plăci) - Agenți biologici și terapii cu molecule mici cu acțiune intracelularăEVALUAREA TRATAMENTULUI

Psoriazis vulgar - generalități

Psoriazisul vulgar este o afecțiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvență în populația generală este de 0,91-8,5%. În România, conform unui studio de prevalență, aceasta se situează la 4,9%.

Psoriazis vulgar - clasificare

Clasificarea severității psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafața tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată și caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index), dar și în scorurile NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index), ESIF (Erythema, Scaling, Induration, Fissuring Scale). Pentru calculul suprafeței tegumentare afectate se consideră că suprafața unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafața sa corporală (S corp).

Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - anexa nr. 1) și se apreciază răspunsul terapeutic.

– PSO cu afectare ușoară: afectare sub 2% din S corp;

– PSO cu afectare medie: afectare 2-10% din S corp;

– PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zonă.

Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obținutecaptrunchim. superioarem. inferioareEritemIndurațieDescuamaresubtotal parțialfactorul Afactor corecție0,1 x0,3 x0,2 x0,4 xSubtotalPASIleziunifără marcateEeritem0 1 2 3 4I indurație0 1 2 3 4Ddescuamare 0 1 2 3 4

Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.

factorul A corespunzător ariei afectate

1 pentru 10%

2 pentru 10-30%

3 pentru 30-50%

4 pentru 50-70%

5 pentru 70-90%

6 pentru 90-100%

Diagnosticul pacienților cu psoriazis vulgar

– diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI, NAPSI, PSSI, ESIF, PGA etc. (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.);

– calitatea vieții pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI, respectiv cDLQI, IDLQI;

– pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic;

– pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci și placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (anexa nr. 2, anexa nr. 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliți (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA (cu excepția Apremilast), radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti-HVC. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidență. În cazul afecțiunilor cronice care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate.

Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toți pacienții cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.

Tratamentul pacienților cu psoriazis

Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecțiune cu evoluție cronică, odată declanșată afecțiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viața. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariția puseelor evolutive nu este previzibilă și nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.

Medicația utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă și sigură în administrarea pe termen lung.

Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament al psoriazisului vulgar. Eficiența acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaționale (de exemplu, terapia cu calcipotriol și betametazonă, acid salicilic și mometazonă, acid salicilic și betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulatoriu cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu, terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraților potrivit legislației în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (de exemplu, scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinații calcipotriol și dermatocorticoid) sau loțiuni/soluții (calcipotriol, dermatocorticoizi).

Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienților la o cură completă de PUVA - terapie necesită, pe de o parte, disponibilitatea medicației (8-metoxi psoralen), iar, pe de altă parte, posibilitatea continuării din ambulatoriu a terapiei inițiate.

Terapia clasică sistemică se realizează, de exemplu, cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcție de particularitățile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua și tratamente combinate.

Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenți biologici (atât molecule originale, cât și biosimilarele acestora) sau terapiile cu molecule mici cu acțiune intracelulară induc remisiuni de lungă durată pacienților cu forme moderate sau severe de psoriazis.

Protocol terapeutic cu terapii inovative (agenți biologici sau terapii cu molecule mici cu acțiune intracelulară) la pacienții suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci și placarde - populație-țintă

Pacienți cu psoriazis vulgar cronic în plăci și placarde forme severe

Terapiile biologice disponibile în România

• Adalimumab - original și biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Adulți

Adalimumab - original și biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Doza de Adalimumab - original și biosimilar recomandată la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienții care nu au avut răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice, pot beneficia de o creștere a frecvenței dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maximum 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obține ținta terapeutică la doza cu o frecvență crescută, după cele maximum 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obține ținta terapeutică la doza cu frecvență crescută după cele maximum 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic.

În cazul pierderii eficacității terapeutice la doza uzuală de administrare (nonresponderi secundari), la pacienții care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvență crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeași atitudine terapeutică descrisă mai sus.

Copii și adolescenți

Adalimumab - original și biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Doza de adalimumab - original și biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maximum 40 mg per doză) administrată prin injecție subcutanată săptămânal, pentru primele două doze și ulterior o dată la două săptămâni.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Volumul injecției este ales în funcție de greutatea pacientului (tabelul 1).

Tabelul 1: Doza de adalimumab - original și biosimilar în funcție de greutate pentru pacienții copii și adolescenți cu psoriazis vulgarGreutate pacientDoza15 kg până la < 30 kgDoza de inducție de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială≥ 30 kgDoza de inducție de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială

• Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal umanizat, recombinat, împotriva factorului de necroză tumorală alfa, produs în E. coli, care a fost pegilat (atașat unei substanțe chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat în tratamentul psoriazisului în placi moderat până la sever la pacienții adulți care sunt eligibili pentru terapia biologică.

Tratamentul se inițiază cu o doză de încărcare de 400 mg (administrat subcutanat) în săptămânile 0, 2 și 4, după care se continuă terapia cu o doză de 200 mg la fiecare două săptămâni. Poate fi luată în considerare o doză de 400 mg la fiecare două săptămâni pentru pacienții care nu răspund corespunzător, pentru un interval de maximum 13 săptămâni. Dacă se obține ținta terapeutică la doza crescută după cele maximum 13 săptămâni de administrare se revine la doza uzuală (de întreținere). Dacă nu se obține această țintă terapeutică, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 16 săptămâni de tratament. Unii pacienți cu răspuns slab inițial pot înregistra ulterior îmbunătățiri prin continuarea tratamentului după 16 săptămâni.

• Etanercept - original și biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obținută prin tehnologie de recombinare ADN.

Adulți

Tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul și radiațiile ultraviolete A (PUVA)

Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienți adulți. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului și necesitățile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleași îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână, sau de 50 mg, o dată pe săptămână.

Copii și adolescenți

Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienții sunt intoleranți la aceste tratamente

Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg per doză), o dată pe săptămână.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienților care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original și biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.

• Infliximab - original și biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.

Infliximab - original și biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienți adulți care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicație sau nu tolerează alte terapii sistemice, inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA).

Produsele cu administrare în perfuzie se prezintă sub formă de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi la fiecare 8 săptămâni.

Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze sub formă de perfuzie intravenoasă), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab - original și biosimilar.

Produsul cu administrare subcutanată este un medicament biosimilar care se prezintă sub forma unui stilou injector preumplut și seringă preumplută având o concentrație de 120 mg. Această formă terapeutică nu se folosește la inițierea tratamentului, ci doar ca terapie de întreținere. Administrarea subcutanată se inițiază după ce pacientul a primit două perfuzii cu infliximab în doze de 5 mg/kg (la inițiere și la 2 săptămâni). Doza recomandată pentru administrarea subcutanată (după cele două perfuzii) este de 120 mg la interval de 2 săptămâni.

Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică 2 perfuzări intravenoase și 5 injectări subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab.

• Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC.

Adulți

Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 și 12, apoi doza de întreținere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.

Copii și adolescenți

Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârste de 6 ani cu greutate corporală de minimum 25 kg și la adolescenți care sunt eligibili pentru terapie biologică (care nu obțin control adecvat sau prezintă intoleranță la alte terapii sistemice sau fototerapie). Ixekizumab este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate. Dacă este posibil, zonele de piele afectate de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluția nu trebuie agitată.

Pentru copii cu vârsta sub 6 ani sau cu o greutate sub 25 kg nu sunt disponibile date de siguranță și de eficacitate. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată și măsurată periodic, înainte de administrare. În funcție de greutatea corporală se stabilește doza terapeutică.

a) 25-50 kg - doza inițială (S0) - 80 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie pregătită întotdeauna de către un cadru medical calificat. Se folosește seringa de 80 mg/1 ml soluție. Se elimină întreg conținutul seringii preumplute într-un flacon steril din sticlă transparentă fără a se agita sau a se roti flaconul. Cu o seringă gradată de unică folosință și cu un ac steril se extrag 0,5 ml (40 mg) din flacon. Se schimbă acul utilizat cu unul de 27 g pentru a se efectua injecția. Doza astfel pregătită se administrează la temperatura camerei, în interval de maximum 4 ore de la deschiderea flaconului steril, de preferat cât mai repede posibil. Substanța rămasă și neutilizată se aruncă.

b) > 50 kg - doza inițială (S0) - 160 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 80 mg. Se administrează direct din seringa preumplută.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.

• Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obținut în celule ovariene de hamster chinezesc.

Adulți

Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulți care sunt candidați pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreținere. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament cu o greutate corporală sub 90 kg. Pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 90 kg care nu au prezentat un răspuns satisfăcător sau care pe parcursul terapiei încep să piardă răspunsul terapeutic se poate utiliza doza de 300 mg la 2 săptămâni pentru o perioadă de maximum 3 luni și numai o singură dată.

Copii și adolescenți (copii și adolescenți, începând cu vârsta de 6 ani)

Cosentyx este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci, moderat până la sever, la copii și adolescenți, începând cu vârsta de 6 ani, care sunt candidați pentru terapie sistemică. Cosentyx se va utiliza sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care este indicat Cosentyx. Se recomandă evitarea ca locuri de injectare a pielii lezionale. Doza recomandată este în funcție de greutatea corporală (tabelul 1) și se administrează prin injecție subcutanată, în doza inițială în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmată de o doză lunară de întreținere. Fiecare doză de 75 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 75 mg. Fiecare doză de 150 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 150 mg. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 300 mg sau a două injecții subcutanate a câte 150 mg.

Tabelul 1. Doza recomandată în psoriazisul în plăci la copii și adolescențiGreutatea corporală la momentul administrării dozeiDoza recomandată< 25 kg75 mg25 până la < 50 kg75 mg≥ 50 kg150 mg (Poate fi crescută până la 300 mg.*)

* Unii pacienți pot avea beneficii suplimentare utilizând doza mai mare.

• Bimekizumab este un anticorp monoclonal de tip IgG1/k umanizat produs într-o linie de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu tehnologie de ADN recombinant. Acesta se leagă selectiv cu afinitate crescută de citokinele IL-17AA, IL17FF și IL-17AF, blocând interacțiunea cu complexul receptorului IL17RA/IL-17RC.

Adulți

Bimekizumab este indicat pentru tratamentul pacienților cu psoriazis vulgar în plăci moderat până la sever, la adulții care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată pentru pacienții adulți cu psoriazis în plăci este de 320 mg (care se administrează sub forma a 2 injecții subcutanate a câte 160 mg fiecare) în săptămânile 0, 4, 8, 12, 16 și la interval de 8 săptămâni ulterior. La pacienții care nu prezintă nicio îmbunătățire după 16 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pentru unii pacienți cu greutatea corporală ≥ 120 kg care nu au obținut o vindecare completă a pielii în săptămâna 16, administrarea dozei de 320 mg la interval de 4 săptămâni poate îmbunătăți suplimentar răspunsul la tratament după săptămâna 16. Se poate utiliza această doză numai la pacienții care au obținut totuși un răspuns terapeutic la evaluarea de 3 luni. Această modificare de administrare se face o singură dată și numai pentru 3 luni.

• Ustekinumab - original și biosimilar - este un anticorp monoclonal IgG1/k uman complet antiinterleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obținut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.

Adulți

Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte terapii sistemice, incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen și ultraviolete A).

Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză inițială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la fiecare 12 săptămâni.

La pacienții care nu au răspuns după 28 de săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pacienți cu greutate > 100 kg

Pentru pacienții cu greutatea > 100 kg doza inițială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la acești pacienți, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare.

Copii și adolescenți

Tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obțin un control adecvat sau prezintă intoleranță la alte terapii sistemice sau fototerapii

Doza recomandată de ustekinumab se administrează în funcție de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în săptămânile 0 și 4 și ulterior o dată la 12 săptămâni.

Doza de ustekinumab în funcție de greutate pentru pacienții copii și adolescențiGreutatea corporală în momentul administrării dozei Doza recomandată < 60 kg0,75 mg/kg≥ 60 - ≤ 100 kg45 mg> 100 kg90 mg

Pentru a calcula volumul injecției (ml) la pacienții < 60 kg, utilizați formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml și trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienții copii și adolescenți care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg.

• Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1, care are ca țintă IL23 (interleukina23 p19), exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.

Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienții adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Doza terapeutică recomandată este de 100 mg administrată subcutanat în săptămânile 0 și 4, urmată de o doză de întreținere la fiecare 8 săptămâni. Se poate lua în considerare oprirea tratamentului pentru pacienții care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament.

• Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1, care are ca țintă IL23 (interleukina23 p19), produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.

Risankizumab este indicat în tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienții adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Doza terapeutică recomandată este de 150 mg administrată subcutanat în săptămânile 0 și 4 și apoi la intervale de 12 săptămâni.

Pentru pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 16 săptămâni trebuie luată în considerare oprirea tratamentului. La unii pacienți cu răspuns slab, răspunsul se poate îmbunătăți prin continuarea tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni.

• Tildrakizumab este un anticorp monoclonal IgG1/k umanizat produs în celule de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Tildrakizumab se leagă în mod specific de subunitatea proteinei p19 a citokinei interleukină-23 (IL-23) și inhibă interacțiunea acesteia cu receptorul IL-23 (o citokină care apare în mod natural în corp și care este implicată în răspunsurile inflamatorii și imunitare). Prin această acțiune, tildrakizumab inhibă eliberarea de citokine și chemokine proinflamatorii.

Tildrakizumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza recomandată de tildrakizumab este de 100 mg administrată prin injecție subcutanată în săptămânile 0 și 4 și ulterior la interval de 12 săptămâni. Pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 90 kg la care după trei luni nu s-a obținut un răspuns satisfăcător sau care pe parcursul terapiei încep să piardă răspunsul se poate utiliza doza de 200 mg pentru o perioadă de maximum 3 luni și numai o singură dată.

La întreruperea tratamentului trebuie adoptată o atitudine atentă la pacienții care nu au demonstrat niciun răspuns după 28 de săptămâni de tratament.

Tildrakizumab se administrează prin injecție subcutanată. Locurile de injectare trebuie alternate. Tildrakizumab nu trebuie injectat în zone unde pielea este afectată de psoriazis în plăci sau este sensibilă, învinețită, eritematoasă sau infiltrată.

Terapii cu molecule mici cu acțiune intracelulară disponibile în România

• Apremilast (Face obiectul unui contract cost-volum.) este un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală. Apremilast acționează la nivel intracelular și modulează o rețea de mediatori proinflamatori. Inhibarea PDE4 crește valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce, la rândul său, reglează descrescător răspunsul inflamator, modulând exprimarea TNF-α, IL-23, IL-17 și a altor citokine inflamatorii.

Doza recomandată de apremilast la pacienții adulți este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi (dimineața și seara), la interval de aproximativ 12 ore, fără restricții alimentare. Este necesar un program inițial de creștere treptată a dozelor. Dacă pacienții omit o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie administrată la ora obișnuită.

Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici sau terapii cu molecule mici cu acțiune intracelulară pentru pacienții adulți (peste 18 ani)

Criterii de eligibilitate a pacienților adulți pentru tratamentul cu agenți biologici:

– pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥ 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI ≥ 32, PSSI ≥ 24, ESIF ≥ 16, PGA ≥ 3) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale, cât și în alte zone ale corpului și se pot calcula ambele scoruri (de exemplu, PASI și PSSI) se ia în considerație scorul cel mai sever;

și

– DLQI ≥ 10;

și

– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică;

și

– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice, după cum urmează (îndeplinirea a cel puțin unul dintre următoarele criterii):

• a devenit neresponsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătățirea scorului PASI cu mai puțin de 50% din scorul la inițierea tratamentului respectiv, îmbunătățire cu mai puțin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF, PGA) de la inițierea tratamentului; și îmbunătățirea scorului DLQI cu mai puțin de 5 puncte față de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice și cu o durată de minimum 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):

– metotrexat 15-30 mg/săptămână;

– acitretin 25-50 mg zilnic;

– ciclosporină 2-5 mg/kgc zilnic;

– fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minimum 4 ședințe/săptămână);

• a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice;

• pacientul prezintă riscul de a dezvolta toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu, depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite;

• are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.

Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții copii (cu vârstă între 4 și 18 ani)

Criterii de eligibilitate a pacienților copii (4-18 ani) pentru tratamentul cu agenți biologici:

și

– pacientul are vârsta între 4 și 18 ani;

și

– scor cDLQI ≥ 10;

și

– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică;

și

– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice, după cum urmează (îndeplinirea a cel puțin unul dintre următoarele criterii):

• a devenit neresponsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătățirea scorului PASI cu mai puțin de 50% din scorul la inițierea tratamentului respectiv, îmbunătățire cu mai puțin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la inițierea tratamentului și îmbunătățirea scorului cDLQI sau IDLQI cu mai puțin de 5 puncte față de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice și cu o durată de minimum 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):

– metotrexat 0,2-0,7 mg/kg corp/săptămână;

– acitretin 0,5-1/kg corp zilnic;

– ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP;

– fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani;

• a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice;

• pacientul prezintă riscul de a dezvolta toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu, depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite;

• are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.

Criterii de alegere a terapiei biologice/terapiei cu molecule mici cu acțiune intracelulară

Alegerea agentului biologic/moleculei mici cu acțiune intracelulară se va face cu respectarea legislației în vigoare în funcție de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbiditățile preexistente, de experiența medicului curant și de facilitățile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect).

Consimțământul pacientului

Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiei. Informații scrise vor fi furnizate, iar pacientul trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declarația de consimțământ la inițierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul sau cu terapie cu moleculă mică cu mecanism intracelular sau la inițierea terapiei cu molecule mici cu acțiune intracelulară (a se vedea anexa nr. 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 și 17 ani, declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutorii legali (a se vedea anexa nr. 3).

Registrul de pacienți

Este obligatorie introducerea pacienților în registrul de psoriazis în perioada terapiei convenționale sistemice, la inițierea terapiei biologice sau cu molecule mici cu acțiune intracelulară, la evaluările de trei luni, de șase luni și pentru fiecare evaluare, precum și la modificarea terapiei.

Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici/terapia cu molecule mici cu acțiune intracelulară

Toți pacienții trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute înainte de inițierea terapiei biologice.

Se vor exclude (contraindicații absolute):

– pacienți cu infecții severe active, precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste;

– pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepția acelor terapii pentru care această contraindicație nu se regăsește în rezumatul caracteristicilor produsului);

– antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

– administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii (excepție pentru situații de urgență unde se solicită avizul explicit al medicului infecționist);

– hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepție: pentru pacienții aflați în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecționist/gastroenterolog);

– orice contraindicații absolute recunoscute agenților biologici.

Contraindicații relative:

– PUVA - terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporină;

– infecție HIV sau SIDA;

– sarcina și alăptarea (Se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs.);

– readministrarea după un interval liber de peste 20 de săptămâni în cazul infliximab necesită precauții conform rezumatului caracteristicilor produsului;

– afecțiuni maligne sau premaligne (Se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs.);

– boli cu demielinizare (Se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs.);

– se recomandă inițierea terapiei cu agenți biologici după consult de specialitate gastroenterologie și/sau de boli infecțioase la pacienții care asociază afecțiuni hepato-biliare (inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (Se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs.);

– administrarea concomitentă a vaccinurilor ARN mesager;

– orice contraindicații relative recunoscute agenților biologici.

Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacității terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esențiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariției unor evenimente medicale care necesită intervenția medicului.

Eficacitatea clinică se definește prin obținerea unui răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice.

Ținta terapeutică se definește prin:

– scăderea cu 50% a scorului PASI față de momentul inițial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF, respectiv PGA ≤ 2), cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o remisiune a leziunilor în medie de 90%. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale, cât și în alte zone ale corpului și se pot calcula ambele scoruri (de exemplu, PASI și PSSI) se ia în considerație scorul cel mai sever;

și

– scăderea cu minimum 5 puncte a scorului DLQI, cDLQI, IDLQI față de momentul inițial, cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absolută de cel mult 2.

Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/o moleculă mică cu acțiune intracelulară se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice nu s-a obținut ținta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deși pacientul se încadra în ținta terapeutică - de exemplu, sarcina, intervenție chirurgicală etc.), tratamentul poate fi reluat cu același medicament (cu excepția infliximab, conform rezumatului caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.

Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioadă de minimum 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenționale sistemice și doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiției anterioare) sau care prezintă reacții adverse importante și este eligibil conform protocolului se poate iniția o terapie biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de durată mai mică și pacientul este responder conform definiției de mai sus se poate continua terapia biologică.

Calendarul evaluărilor cuprinde următoarele:

1. evaluarea pretratament;

2. evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice/cu moleculă mică cu acțiune intracelulară;

3. prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice/cu moleculă mică cu acțiune intracelulară;

Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice (a se vedea 3).

1. Evaluarea pretratament

Pacientul trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu agent biologic/cu moleculă mică cu acțiune intracelulară (evaluare pretratament) prin următoarele investigații:Severitatea boliiPASI (sau scoruri de zonă NAPSI, PSSI, ESIF, PGA) și DLQI, cDLQI, IDLQIStare generală (simptomatologie și examen clinic)Infecție TBC*Teste serologice- HLG, VSH- creatinină, uree, electroliți (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT- hepatita B (AgHBs)- hepatita C (Ac anti-HVC)Urinăanaliza urineiRadiologieradiografie cardiopulmonarăAlte date de laborator semnificativedupă caz

- testul cutanat tuberculinic sau;

- IGRA

* Nu este necesară pentru inițierea tratamentului cu moleculă mică cu acțiune intracelulară.

2. Evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice - la 3 luni

Pacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic/cu moleculă mică cu acțiune intracelulară prin următoarele investigații:Severitatea boliiPASI (sau scoruri de zonă) și DLQI, cDLQI, IDLQIStare generală (simptomatologie și examen clinic)Teste serologice- HLG, VSH- creatinină, uree, electroliți (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGTUrinăanaliza urineiAlte date de laborator semnificativedupă caz

3. Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice/cu moleculă mică cu acțiune intracelularăSeveritatea boliiPASI (atingerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate (NAPSI, PSSI, ESIF) sau PGA ≤ 2 și DLQI, cDLQI, IDLQI (scăderea scorului cu 5 puncte)Teste serologice- HLG, VSH- creatinină, uree, electroliți (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGTUrinăanaliza urineiAlte date de laborator semnificativedupă caz

4. Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice

Monitorizare

Severitatea bolii

- PASI (menținerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate față de valoarea inițială (NAPSI, PSSI, ESIF) și PGA ≤ 2

la fiecare 6 luni

- DLQI (menținerea reducerii scorului cu 5 puncte față de valoarea inițială)

Stare generală (simptomatologie și examen clinic)

manifestări clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții, boli cu demielinizare, insuficiență cardiacă, malignități etc.

la fiecare 6 luni

Infecție TBC

- testul cutanat tuberculinic

- IGRA*

După primele 12 luni, pentru pacienții care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanată sau IGRA. Începând cu al doilea an și pentru aceștia se solicită doar avizul medicului pneumolog; pentru ceilalți pacienți, doar evaluarea anuală a medicului pneumoftiziolog.

Dacă se consideră necesar de către medicul pneumoftiziolog sau dermatolog se efectuează din nou analizele (test cutanat sau IGRA).

Teste serologice

HLG, VSH

la fiecare 6 luni

creatinină, uree, electroliți (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT

la fiecare 6 luni

hepatita B (AgHBs)

anual

hepatita C (Ac anti-HVC)

anual

Urină

analiza urinei

la fiecare 6 luni

Radiologie

radiografie cardiopulmonară

anual

Alte date de laborator semnificative

după caz

* Nu este necesară pentru tratamentul cu moleculă mică cu acțiune intracelulară.

Recomandări privind evaluarea infecției TBC

Tuberculoza este o complicație potențial fatală a tratamentului cu agenți biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toți pacienții înainte de a se iniția tratamentul cu agenți biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară și un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay, cum este, de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc.), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcție de localizare.

Sunt considerați cu risc crescut de tuberculoză pacienții care prezintă cel puțin una dintre următoarele caracteristici:

– test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al indurației) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condițiile unui test valid);

– leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cm^3, fără istoric de tratament de tuberculoză;

– contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.

Tratamentul cu agenți biologici se recomandă a fi inițiat după minimum o lună de tratament al ITBL (infecția tuberculoasă latentă); în situații speciale (urgență), acesta poate fi început și mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienților sub tratament cu agenți biologici pe toată durata acestuia prin:

– monitorizarea clinică și educația pacientului pentru a raporta orice simptome nou-apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză, indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii;

– repetarea testului imunodiagnostic (de preferință, același cu cel inițial) după 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ și pacientul nu a avut altă indicație de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog;

– pacientul care a urmat un tratament complet și corect al unei ITBL după evaluarea inițială cu un test imunodiagnostic pozitiv nu necesită repetarea testului imunodiagnostic, întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absența persistenței ITBL, ci doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.

Schimbarea agentului biologic/molecule mici cu acțiune intracelulară

În cazul pacienților care la evaluare nu ating sau nu mențin ținta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau cu moleculă mică cu acțiune intracelulară sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic sau moleculei mici cu acțiune intracelulară, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior sau cu o moleculă mică cu acțiune intracelulară. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeași clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă.

În cazul schimbării agentului biologic se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs. Se poate schimba terapia biologică cu cea cu moleculă mică cu acțiune intracelulară sau invers, cu respectarea condițiilor de schimbare prezentate mai sus.

Prescriptori: tratamentul se inițiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie și se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. Evaluările (PASI sau scoruri de zonă și DLQI) se efectuează numai de către medicul din specialitatea dermato-venerologie. Este obligatorie completarea dosarului după fiecare evaluare.

Anexa nr. 1

SCORUL DLQI pentru adulți și SCORUL CDLQI pentru copii

Scorul DLQI

Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecțiune cutanată.

Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:

Scorul DLQI pentru adulți

Unitatea sanitară:

Numele pacientului:

Semnătura pacientului:

Adresa:

Data:

Diagnostic:

Numele și parafa medicului:

Scor:

Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața în ultima săptămână problema dumneavoastră de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.

1. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană la nivelul pielii?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc

2. În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dumneavoastră?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc

3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dumneavoastră de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc-Nerelevant

4. În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dumneavoastră de piele alegerea hainelor cu care v-ați îmbrăcat?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc-Nerelevant

5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dumneavoastră de piele activitățile sociale sau cele de relaxare?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc-Nerelevant

6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dumneavoastră să practicați un sport?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc-Nerelevant

7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dumneavoastră la serviciu sau studiu?

Da/Nu-Nerelevant

Dacă „nu“ în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dumneavoastră o problemă pentru serviciu sau studii?

Mult/Puțin/Deloc

8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dumneavoastră dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc-Nerelevant

9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dumneavoastră dificultăți sexuale?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc-Nerelevant

10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dumneavoastră, de exemplu, pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?

Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc-Nerelevant

Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.

Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

– 0 pentru „deloc“, „nerelevant“ sau lipsa răspunsului;

– 1 pentru „puțin“;

– 2 pentru „mult“;

– 3 pentru „foarte mult“ și pentru răspunsul „Da“ la întrebarea 7.

Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare, cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.

Interpretarea scorului:

0-1 = fără efect asupra calității vieții pacientului;

2-5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului;

6-10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului;

11-20 = efect important asupra calității vieții pacientului;

21-30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.

Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)

Unitatea sanitară:

Data:

Numele:

Numele părinților:

Adresa:

Scor:

Vârsta:

Numele și parafa medicului:

Diagnostic:

1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzația de mâncărime, rană, durere sau ai simțit nevoia de a te scărpina?