Caută.ro
RO | EN

NORMĂ din 9 decembrie 2010

NORMĂ Ministerul Sănătă?ii
Publicat în
MONITORUL OFICIAL nr. 5 din 4 ianuarie 2011
Intrat în vigoare
04.01.2011
Forma consolidată din
04.01.2011
Cuprins

privind procedura administrativă a Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale de gestionare a variațiilor

Capitolul I — Introducere ↑ Cuprins

Articolul 1

Prezentele norme stabilesc procedura administrativă a Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale, denumită în continuare ANMDM, de gestionare a variațiilor la termenii autorizației de punere pe piață pentru medicamente de uz uman, autorizate prin procedură "pur națională", inclusiv prin procedurile simplificate prevăzute în Acordul de colaborare al autorităților competente în domeniul medicamentului din țările asociate la Uniunea Europeană [Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities in European Union Associated Countries (CADREAC)/New Collaboration Agreement between Drug Regulatory Authorities in Central and Eastern European Countries (nCADREAC)].

Articolul 2

În aplicarea prezentelor norme se utilizează definițiile prevăzute în Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății, cu modificările și completările ulterioare, titlul XVII - Medicamentul, precum și cele conținute în Regulamentul (CE) nr. 1.234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de punere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar, denumit în continuare Regulamentul privind variațiile.

Articolul 3

În sensul prezentelor norme, termenul variație este sinonim cu termenul modificare prevăzut la art. 2 alin. 1 din Regulamentul privind variațiile.

Articolul 4

În sensul prezentelor norme, solicitanții care aparțin aceleiași societăți-mamă sau aceluiași grup de societăți, precum și solicitanții care au încheiat acorduri sau care au recurs la practici concertate privind punerea pe piață a medicamentelor în cauză trebuie considerați ca unul și același titular al autorizației de introducere pe piață.

Articolul 5

Evaluarea cererii/cererilor de variație se face având în vedere Ghidul de aplicare a procedurilor specificate în cap. II, III și IV din Regulamentul (CE) nr. 1.234/2008 al Comisiei privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de punere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar (2009/C 323/04) și Ghidul Comisiei privind detaliile diferitelor categorii de variații ale termenilor autorizațiilor de punere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar (2010/C 17/01), denumit în continuare Ghidul de clasificare al Comisiei, din Instrucțiunile pentru solicitanți, volumul 2C.

Capitolul II — Domeniu de aplicare ↑ Cuprins

Articolul 6

Prezentele norme se aplică cererilor privind variațiile minore de tip IA și IB și variațiile majore de tip II la termenii autorizației de punere pe piață.

Articolul 7

Prezentele norme nu se aplică cererilor privind extensia/extensiile de linie la autorizația de punere pe piață și nici cererilor privind transferul autorizației de punere pe piață.

Capitolul III — Clasificarea modificărilor ↑ Cuprins

Articolul 8

În raport cu orice modificare propusă se aplică clasificarea prevăzută în art. 3 din Regulamentul privind variațiile.

Articolul 9

În cazul în care o modificare conduce la revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, a etichetării sau a prospectului însoțitor, această revizuire se consideră ca făcând parte din respectiva modificare.

Capitolul IV — Gruparea variațiilor ↑ Cuprins

Articolul 10

Deținătorul autorizației de punere pe piață, denumit în continuare deținător, depune la ANMDM Cererea pentru variație la autorizația de punere pe piață, conform formularului (anexa care face parte integrantă din prezentele norme), însoțită de documentația de susținere și de formularul de tarifare întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale ANMDM privind primirea cererilor pentru variații la autorizația de punere pe piață și încasarea tarifelor aferente.

Articolul 11

Cererea pentru variație la autorizația de punere pe piață trebuie să conțină elementele menționate în anexa IV la Regulamentul privind variațiile, prezentate în conformitate cu titlurile și numerotarea din Normele de reglementare a medicamentelor în Comunitatea Europeană, volumul 2B, formatul instrucțiunilor pentru solicitanți (UE-DTC).

Articolul 12

O cerere trebuie să facă referire la o singură variație de tip IA, IB sau II.

Articolul 13

(1) Deținătorul poate grupa mai multe variații în cadrul aceleiași cereri, cu condiția ca această cerere să corespundă unuia dintre cazurile menționate în anexa III la Regulamentul privind variațiile sau dacă s-a căzut de acord anterior asupra acestui caz cu ANMDM, astfel:

a) variații minore de tip IA la termenii uneia sau mai multor autorizații de punere pe piață ale aceluiași deținător;

b) mai multe variații la termenii aceleiași autorizații de punere pe piață sau una ori mai multe variații la termenii autorizațiilor de punere pe piață ale aceluiași deținător.

(2) În acest caz va fi depusă o cerere unică pentru o variație IA pentru un grup în care toate variațiile sunt de tip IA, o cerere unică pentru o variație IB pentru un grup de variații în care cel puțin una este o variație de tip IB, iar celelalte variații sunt variații tip IB ori tip IA sau o cerere unică pentru o variație tip II pentru un grup în care cel puțin una dintre variații este o variație de tip II.

(3) În cadrul alin. (1), expresia "autorizație de punere pe piață" are sensul de "autorizație globală", prevăzut de art. 700 alin. (3) din Legea nr. 95/2006, cu modificările și completările ulterioare.

Articolul 14

(1) În vederea obținerii acceptului privind gruparea în cazul variațiilor care nu îndeplinesc condițiile menționate în anexa III la Regulamentul privind variațiile, deținătorul informează ANMDM asupra intenției de a depune un grup de variații ale aceleiași autorizații de punere pe piață cu cel puțin 60 de zile înaintea depunerii.

(2) În acest scop se transmite o scrisoare de intenție care va cuprinde lista variațiilor ce urmează a fi grupate, încadrate în conformitate cu art. 3 din Regulamentul privind variațiile, o scurtă descriere a obiectului fiecărei variații și justificarea propunerii de grupare.

(3) Deținătorul este informat în scris asupra acceptului/ respingerii propunerii de grupare a variațiilor.

(4) În cazul respingerii cererii de grupare, ANMDM, de regulă, nu este obligată să își motiveze soluția.

Articolul 15

În cazul variațiilor de tip IA care nu necesită notificare imediată, este acceptat sistemul anual de raportare. În acest caz, pentru cererile de variație sunt aplicabile prevederile art. 11, 12 și 13.

Articolul 16

(1) Nu se depun cereri de variație pentru medicamente aflate în procedură de autorizare.

(2) În cazul procedurii de autorizare, documentele suplimentare se depun pe baza unei adrese de completare a documentației aflate în procedură de autorizare.

(3) În cazul procedurii de reînnoire, este de preferat ca cererea/cererile de variație să se depună cu minimum 6 luni anterior depunerii solicitării de reînnoire a autorizației, astfel încât orice completări necesare, identificate în timpul procedurii de evaluare a cererii de reînnoire, să fie depuse ulterior finalizării procedurii sub formă de variații.

Articolul 17

În vederea planificării resurselor ANMDM, periodic, deținătorul autorizației de punere pe piață informează ANMDM asupra variațiilor avute în vedere pe perioade de 6-12 luni.

Articolul 18

În cazul cererilor de variații grupate, tariful se calculează prin aplicarea tarifelor pentru fiecare variație individuală, în cazul variației care definește grupul (în cazul mai multor autorizații de punere pe piață pentru fiecare autorizație din grupul afectat de variație), și pentru fiecare variație inclusă în grup, alta decât variația care definește grupul.

Articolul 19

Invalidarea sau solicitarea de reclasificare a variației nu atrage reținerea tarifului de evaluare, acesta rămânând la dispoziția deținătorului pentru plata unor servicii ulterioare.

Articolul 20

Atunci când este cazul, ANMDM procedează la regularizarea tarifului pentru variații la termenii autorizației de punere pe piață.

Capitolul V — Procedura administrativă de gestionare a variațiilor de tip IA la termenii autorizației de punere pe piață ↑ Cuprins

Articolul 21

În cazul unei variații de tip IA, deținătorul depune la ANMDM o cerere care conține elementele menționate în anexa IV la Regulamentul privind variațiile. Cererea se prezintă în termen de 12 luni de la punerea în aplicare a modificării.

Articolul 22

Cererea trebuie prezentată imediat după punerea în aplicare a modificării în cazul variațiilor care necesită aprobare imediată pentru supravegherea continuă a medicamentului în cauză.

Articolul 23

Condițiile care trebuie îndeplinite pentru ca o modificare să facă obiectul unei cereri de variație de tip IA și variațiile de tip IA care trebuie notificate ANMDM imediat după punerea în aplicare sunt detaliate în Ghidul de clasificare al Comisiei.

Articolul 24

Cererea pentru variație la autorizația de punere pe piață trebuie să conțină:

a) scrisoarea de intenție;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plății către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conțină datele de identificare a variației care face obiectul plății);

d) formular de cerere de variație completat, inclusiv detaliile autorizației sau autorizațiilor de punere pe piață în cauză, precum și o descriere a tuturor modificărilor solicitate, cu menționarea datei de punere în aplicare. În cazul în care o variație este o consecință a unei variații sau este corelată cu o altă variație, trebuie furnizată o descriere a relației dintre aceste modificări în secțiunea corespunzătoare a formularului de cerere, dacă este cazul;

e) referința la partea din Ghidul de clasificare al Comisiei, indicând respectarea tuturor condițiilor și cerințelor de documentare, sau referința la recomandarea publicată în conformitate cu art. 5, utilizată pentru solicitarea respectivă, dacă este cazul;

f) toate documentele specificate în Ghidul de clasificare al Comisiei, inclusiv scrisorile de aprobare a variațiilor în UE sau în alte state membre ale UE, dacă este cazul;

g) în cazul în care modificările afectează rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul: rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul revizuite (denumite în continuare informațiile privind produsul), prezentate în formatul corespunzător. În cazul în care designul și lizibilitatea ambalajelor secundare și primare sau ale prospectului sunt afectate de o modificare de tip IA, trebuie furnizate machete ori mostre în conformitate cu Instrucțiunile pentru solicitanți, volumul 2A, cap. 7, sau conform discuțiilor cu ANMDM, de la caz la caz.

Articolul 25

Pentru variațiile de tip IA privind mai multe autorizații de punere pe piață ale aceluiași deținător grupate în conformitate cu art. 7 din Regulamentul privind variațiile, trebuie depuse simultan un formular de cerere și o scrisoare de intenție comune, împreună cu documentația de susținere și cu informațiile privind produsul revizuite (dacă este cazul), pentru fiecare medicament avut în vedere.

Articolul 26

Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 24 lit. c)-g), deținătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenție și formularul de tarifare completat.

Articolul 27

În termen de 30 de zile de la data depunerii cererii, deținătorul este informat în scris de către ANMDM în legătură cu acceptarea/respingerea variației și motivarea respingerii, dacă este cazul.

Articolul 28

Lipsa unor documente din cererea de variație nu conduce la respingerea variației, dacă deținătorul furnizează documentele lipsă la cererea ANMDM, în termen de 15 zile de la data primirii solicitărilor.

Articolul 29

În cazul variațiilor de tip IA grupate, ANMDM informează explicit deținătorul privind acceptarea/respingerea fiecărei variații incluse în grup.

Articolul 30

În cazul respingerii de către ANMDM a unei cereri de variație de tip IA, deținătorul încetează aplicarea modificării imediat după primirea înștiințării.

Articolul 31

În cazul în care autorizația de punere pe piață necesită modificări, aceasta se actualizează de către ANMDM în termen de 60 de zile de la data comunicării acceptării variației, pentru modificările de tip IA care nu necesită notificare imediată, și în termen de 6 luni, pentru modificările de tip IA care necesită notificare imediată pentru supravegherea continuă a medicamentului în cauză.

Capitolul VI — Procedura administrativă de gestionare a variațiilor de tip IB la termenii autorizației de punere pe piață ↑ Cuprins

Articolul 32

În cazul unei variații de tip IB, deținătorul depune la ANMDM, anterior punerii în aplicare a modificării, o cerere care conține elementele menționate în anexa IV la Regulamentul privind variațiile.

Articolul 33

Regulamentul privind variațiile de Ghidul de clasificare al Comisiei prezintă exemple de variații de tip IB.

Articolul 34

Cererea pentru variație la autorizația de punere pe piață trebuie să conțină:

a) scrisoarea de intenție;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plății către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conțină datele de identificare a variației care face obiectul plății);

d) formularul de cerere de variație completat, inclusiv detaliile autorizației sau autorizațiilor de punere pe piață în cauză, precum și o descriere a tuturor modificărilor solicitate. În cazul în care o variație este o consecință a unei variații sau este corelată cu o altă variație, trebuie furnizată o descriere a relației dintre aceste modificări în secțiunea corespunzătoare a formularului de cerere. În cazul în care o modificare este neclasificată, trebuie inclusă o justificare detaliată pentru solicitarea ei ca variație de tip IB;

e) referința la partea din Ghidul de clasificare al Comisiei sau referința la recomandarea publicată în conformitate cu art. 5 din Regulamentul privind variațiile, utilizată pentru solicitarea respectivă, dacă este cazul;

f) documentele de susținere a variației, incluzând orice tip de document specificat în Ghidul de clasificare al Comisiei, inclusiv scrisorile de aprobare a variațiilor în UE sau în alte state membre ale UE, dacă este cazul;

g) pentru variațiile ca urmare a modificărilor solicitate de către ANMDM, rezultate în urma noilor date prezentate, de exemplu cele rezultate în urma condițiilor survenite după obținerea autorizației sau în cadrul obligațiilor privind farmacovigilența, o copie a solicitării din partea ANMDM trebuie anexată la scrisoarea de intenție;

h) în cazul în care modificările afectează informațiile privind produsul: informațiile privind produsul revizuite, prezentate în formatul corespunzător. În cazul în care designul și lizibilitatea ambalajelor secundare și primare sau ale prospectului sunt afectate de o variație de tip IB, trebuie furnizate machete ori mostre în conformitate cu Informațiile pentru solicitanți, volumul 2A, cap. 7, sau conform discuțiilor cu ANMDM, de la caz la caz.

Articolul 35

Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 34 lit. c)-h), deținătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenție și formularul de tarifare completat.

Articolul 36

În termen de 7 zile de la data depunerii cererii, ANMDM verifică validitatea datelor depuse (încadrarea modificărilor ca variație de tip IB, prezentarea corectă și completă a datelor) și informează deținătorul privind validarea/invalidarea cererii, cu transmiterea motivelor invalidării, solicitărilor de completare sau a datei de începere a procedurii de evaluare (calendar), după cum este cazul.

Articolul 37

Atunci când modificarea propusă nu este considerată o variație de tip IB, conform Ghidului de clasificare al Comisiei, sau nu a fost clasificată ca o variație de tip IB în cadrul unei recomandări în conformitate cu art. 5 din Regulamentul privind variațiile și ANMDM consideră că aceasta poate avea un impact considerabil asupra calității, siguranței și eficacității medicamentului, deținătorul este informat în consecință și i se cere să revizuiască și să completeze cererea de variație astfel încât să fie respectate cerințele referitoare la o modificare de tip II.

Articolul 38

În termen de 30 de zile de la data de începere a procedurii de evaluare, conform calendarului comunicat, deținătorul este informat în scris de către ANMDM privind acceptarea/respingerea, în vederea completării documentației de susținere.

Articolul 39

În situația formulării unor obiecții pentru cererile de variație de tip IB, deținătorul trebuie să răspundă obiecțiilor în termen de 30 de zile de la primirea acestora, în acest caz procedura fiind oprită până la depunerea informațiilor suplimentare solicitate de ANMDM.

Articolul 40

În cazul în care deținătorul nu transmite documentele solicitate în termenul prevăzut la art. 39, cererea se consideră respinsă.

Articolul 41

În termen de 30 de zile de la data de reîncepere a procedurii de evaluare, conform noului calendar comunicat, deținătorul este informat în scris de către ANMDM privind acceptarea/respingerea definitivă a variației și motivarea respingerii, dacă este cazul.

Articolul 42

În cazul variațiilor grupate, ANMDM informează explicit deținătorul privind acceptarea/respingerea fiecărei variații incluse în grup.

Articolul 43

Respingerea nu afectează dreptul deținătorului de a redepune cererea de variație.

Articolul 44

Dacă în intervalul de timp stabilit la art. 38 și 41 ANMDM nu a formulat obiecții, cererea se consideră ca fiind aprobată.

Articolul 45

Variațiile de tip IB pot fi implementate de către deținător imediat după aprobarea acestora de către ANMDM.

Articolul 46

În cazul în care autorizația de punere pe piață necesită modificări, aceasta se actualizează de către ANMDM, în termen de 6 luni de la data comunicării aprobării variației.

Capitolul VII — Procedura administrativă de aprobare a variațiilor de tip II la termenii autorizației de punere pe piață ↑ Cuprins

Articolul 47

În cazul unei variații de tip II, deținătorul depune la ANMDM, anterior punerii în aplicare a modificărilor, o cerere care conține elementele menționate în anexa IV la Regulamentul privind variațiile.

Articolul 48

Regulamentul privind variațiile și Ghidul de clasificare al Comisiei stabilesc modificările care trebuie considerate variații de tip II.

Articolul 49

Cererea pentru variație de tip II la termenii autorizației de punere pe piață trebuie să conțină:

a) scrisoarea de intenție;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plății către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conțină date de identificare a variației care face obiectul plății);

d) formularul de cerere de variație completat, inclusiv detaliile autorizației sau autorizațiilor de punere pe piață în cauză. În cazul în care o variație este o consecință a unei variații sau este corelată cu o altă variație, trebuie furnizată o descriere a relației dintre aceste modificări în secțiunea corespunzătoare a formularului de cerere;

e) referința la partea din Ghidul de clasificare al Comisiei sau referința la recomandarea publicată în conformitate cu art. 5, utilizată pentru solicitarea respectivă, dacă este cazul;

f) documentele necesare pentru a susține modificarea/ modificările propusă/propuse, inclusiv scrisorile de aprobare a variațiilor în UE sau în alte state membre ale UE, dacă este cazul;

g) actualizarea sau addendumul la rezumatele privind calitatea, la sinopsisuri nonclinice și clinice, după cum este cazul. Dacă sunt prezentate rapoarte ale unor studii clinice sau nonclinice, chiar și în cazul unui singur astfel de raport, rezumatul sau rezumatele aferente trebuie incluse în modulul 2;

h) pentru variațiile ca urmare a modificărilor solicitate de către ANMDM rezultate în urma noilor date prezentate, de exemplu cele rezultate în urma condițiilor survenite după obținerea autorizației sau în cadrul obligațiilor privind farmacovigilența, o copie a solicitării din partea ANMDM trebuie anexată la scrisoarea de intenție;

i) în cazul în care modificările afectează rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul: informațiile privind produsul revizuite, prezentate în formatul corespunzător. În cazul în care designul și lizibilitatea ambalajelor secundare și primare sau ale prospectului sunt afectate de o variație de tip IB, trebuie furnizate machete ori mostre în conformitate cu Instrucțiunile pentru solicitanți, volumul 2A, cap. 7, sau conform discuțiilor cu ANMDM, de la caz la caz.

Articolul 50

Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 49 lit. c)-i), deținătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenție și formularul de tarifare completat.

Articolul 51

În termen de 10 zile de la data depunerii cererii, ANMDM verifică validitatea cererii depuse și informează deținătorul privind validarea/invalidarea cererii, cu transmiterea motivelor invalidării, solicitărilor de completare sau a datei de începere a procedurii de evaluare (calendar), după cum este cazul.

Articolul 52

De regulă, în termen de 60 de zile de la data de începere/reîncepere a procedurii de evaluare, conform calendarului comunicat, deținătorul este informat, în scris, de către ANMDM privind acceptarea/respingerea variației. Această perioadă poate fi redusă, ținându-se cont de urgența problemei, în special pentru probleme legate de siguranță, sau poate fi extinsă la 90 de zile pentru variațiile privind schimbarea sau completarea indicațiilor terapeutice.

Articolul 53

Scrisoarea de respingere a cererii de variație include motivarea respingerii.

Articolul 54

În situația formulării unor obiecții pentru cererile de variație de tip II, deținătorul trebuie să răspundă obiecțiilor în termen de 30 de zile de la primirea acestora, în acest caz procedura fiind suspendată până la depunerea informațiilor suplimentare solicitate de ANMDM. Perioade de suspendare mai lungi pot fi aprobate de către ANMDM la solicitarea justificată a deținătorului.

Articolul 55

În situația în care, ca urmare a evaluării documentației solicitate spre completare, sunt necesare noi clarificări, se poate recurge la o nouă perioadă de suspendare a procedurii cuprinsă între 30 și 60 de zile, dacă acest lucru se justifică.

Articolul 56

Solicitarea de completare este însoțită de calendarul procedurii modificat, care va indica termenul-limită de depunere a completărilor de către deținător.

Articolul 57

În cazul variațiilor grupate, ANMDM informează explicit deținătorul privind acceptarea/respingerea fiecărei variații incluse în grup.

Articolul 58

În cazul în care deținătorul nu transmite în termenul stabilit la art. 54 documentele solicitate, cererea se consideră ca fiind respinsă.

Articolul 59

Respingerea nu prejudiciază dreptul deținătorului de a redepune cererea de variație.

Articolul 60

În cazul în care autorizația de punere pe piață necesită modificări, aceasta este actualizată de către ANMDM în termen de 60 de zile de la data comunicării aprobării variației.

Articolul 61

Variațiile de tip II pot fi implementate de către deținător la 30 de zile după aprobarea acestora de către ANMDM.

Capitolul VIII — Vaccinuri antigripale de uz uman ↑ Cuprins

Articolul 62

Modificările cu privire la actualizarea anuală a cererilor privind vaccinurile antigripale de uz uman sunt gestionate printr-o procedură "rapidă" specială, constând în două etape:

1. evaluarea datelor administrative și calitative menționate în anexa IV la Regulamentul privind variațiile (rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul, precum și documentația chimică, farmaceutică și biologică);

2. evaluarea datelor clinice și a datelor privind stabilitatea medicamentelor.

Articolul 63

Orice modificare a vaccinurilor antigripale de uz uman, alta decât actualizările anuale, respectă procedurile de gestionare a variațiilor prevăzute în celelalte capitole ale prezentelor norme.

Articolul 64

Se recomandă deținătorilor să discute în prealabil actualizările anuale cu ANMDM.

Articolul 65

Cererea trebuie prezentată după cum urmează:

a) scrisoarea de intenție;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plății către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conțină date de identificare a variației care face obiectul plății);

d) actualizarea sau addendumul la rezumatele privind calitatea, la sinopsisurile nonclinice și clinice, în măsura în care sunt relevante. Dacă sunt prezentate rapoarte ale studiilor clinice sau nonclinice, chiar și în cazul unui singur astfel de raport, rezumatul sau rezumatele aferente trebuie incluse în modulul 2;

e) datele chimico-farmaceutico-biologice de susținere a modificării propuse:

(i) un raport al expertului pentru documentația chimico-farmaceutico-biologică revizuit sau un addendum la raportul expertului existent. De asemenea, sunt solicitate următoarele date:

(ii) compoziția medicamentului;

(iii) formularea sau formulările din studiile clinice: formula actuală (tulpinile din noul sezon);

(iv) formula de fabricație: formula actuală;

(v) un exemplar al specificațiilor autorizate sub formă de tabel;

(vi) procesul de fabricație:

- loturi de tulpini de sămânță: istoric: nivelul de pasaj, caracteristicile hemaglutininei și neuraminidazei, protocoale analitice (incluzând rezultatele studiilor pe loturile de tulpini de sămânță);

- vracuri monovalente: procesul de fabricație, modificări specifice tulpinii, validarea etapelor critice de fabricație (tulpini noi; inactivarea, eficiența fragmentării);

(vii) testarea specifică de control al calității: validarea testului SRD pentru noile tulpini;

(viii) rezultatele analizelor lotului (vracuri monovalente): rezultatele primelor 3 vracuri monovalente din fiecare lot de sămânță de lucru pentru fiecare tulpină nouă (incluzând testul pentru neuraminidază);

(ix) exemplarele specificațiilor autorizate și ale metodelor analitice de testare sub formă de tabel;

(x) teste de stabilitate pentru substanțele active: rezultatele pentru vracurile monovalente, când sunt folosite pentru o perioadă mai lungă de un an;

(xi) testele de stabilitate pentru produsul finit: rezultatele privind vaccinul precedent;

(xii) angajamentul de raportare a datelor privind stabilitatea pentru noul vaccin, dacă nu corespunde specificațiilor;

(xiii) protocolul anual de testare a stabilității;

f) date clinice care să susțină modificările propuse:

(i) raport al expertului pentru documentația clinico-farmacologică revizuit sau addendum la raportul expertului existent;

(ii) rezultatele studiilor clinice privind noul vaccin, transmise sub forma unui scurt raport final, care să includă: date primare, caracteristicile populației studiate (demografie, comorbiditate, comedicație), tabele standardizate pentru imunogenitate și reactogenitate. Trebuie specificat clar tipul de test serologic utilizat;

g) setul de date clinice trebuie să includă următoarele rapoarte periodice actualizate privind siguranța (RPAS): RPAS pentru perioada 1 septembrie - 30 aprilie a sezonului precedent, RPAS pentru perioada 1 mai - 31 august a penultimului sezon, informațiile revizuite privind produsul, prezentate în formatul corespunzător.

Articolul 66

Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 65 lit. c)-g), deținătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenție și formularul de tarifare completat.

Articolul 67

În termen de 7 zile de la data depunerii cererii, ANMDM verifică validitatea cererii depuse și informează deținătorul privind validarea/invalidarea cererii, cu transmiterea motivelor invalidării, solicitărilor de completare sau a datei de începere a procedurii de evaluare (calendar), după cum este cazul.

Articolul 68

În termen de 45 de zile de la validarea cererii de variație, ANMDM emite scrisoarea de respingere/acceptare a datelor administrative și de calitate ale vaccinului.

Articolul 69

În situația formulării unor solicitări privind completarea documentației de susținere cu date suplimentare, deținătorul trebuie să răspundă obiecțiilor în termen de 7 zile de la primirea acestora, în acest caz procedura derulându-se în continuare.

Articolul 70

În termen de 15 zile de la data primirii scrisorii de acceptare, deținătorul depune la ANMDM documentația clinică și datele privind stabilitatea medicamentului, dacă acestea sunt solicitate.

Articolul 71

În termen de 10 zile de la primirea documentației clinice și a studiilor de stabilitate, ANMDM emite scrisoarea definitivă de acceptare/respingere a variației.

Articolul 72

În cazul în care autorizația de punere pe piață necesită modificări, aceasta se actualizează de către ANMDM.

Articolul 73

În cazul unei pandemii cu virus gripal uman, recunoscută ca atare de către Organizația Mondială a Sănătății sau Uniunea Europeană, ANMDM poate, în mod excepțional și temporar, să ia în considerare acceptarea unei variații la termenii autorizației de punere pe piață pentru vaccinurile gripale după ce a fost depusă cererea și înainte de finalizarea procedurii.

Capitolul IX — Restricții urgente pentru siguranță ↑ Cuprins

Articolul 74

În eventualitatea unui risc pentru sănătatea publică în cazul medicamentelor de uz uman, deținătorul ia provizoriu măsuri restrictive urgente din motive de siguranță.

Articolul 75

Deținătorul trebuie să informeze, fără întârziere, ANMDM cu privire la măsurile restrictive care trebuie introduse.

Articolul 76

Dacă, în interval de 24 de ore după primirea respectivelor informații, ANMDM nu a ridicat niciun fel de obiecții, măsurile restrictive urgente din motive de siguranță sunt considerate ca aprobate.

Articolul 77

Restricțiile urgente pentru siguranță trebuie implementate în intervalul de timp agreat împreună cu ANMDM.

Articolul 78

Restricții urgente pentru siguranță pot fi, de asemenea, impuse de ANMDM în eventualitatea unui risc pentru sănătatea publică.

Articolul 79

Cererea de variație aferentă care reflectă măsurile restrictive urgente din motive de siguranță (fie solicitate de către titular, fie impuse de către ANMDM) trebuie transmisă cât mai curând în intervalul de 15 zile de la inițierea măsurilor restrictive urgente din motive de siguranță.

Anexa

-----

la norme

---------

CERERE

pentru variație la autorizația de punere pe piață

- model -

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ │ │ PROCEDURĂ NAȚIONALĂ │ │ │ │ │ │ TIPUL VARIAȚIEI (se bifează toate opțiunile aplicabile) │ │ │ │ [] TIP IA(NI) Variație individuală │ │ [] TIP IA Variații grupate │ │ [] TIP IB neclasificată*1) │ │ [] TIP IB clasificată*1) │ │ [] TIP II │ │ │ │ Modificare/modificări avute în vedere (numai pentru variațiile tip IB și │ │II, se bifează toate opțiunile aplicabile): │ │ [] Indicație │ │ [] Indicație pediatrică │ │ [] Siguranță │ │ [] Urmare a restricției urgente de siguranță │ │ [] Calitate │ │ [] Variație anuală pentru vaccinul uman al gripei │ │ [] Alte modificări │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Notă ────────── *1) O variație este considerată "neclasificată" atunci când variația propusă nu poate fi considerată o variație minoră de tip IB, conform Ghidului de clasificare al Comisiei, sau nu a fost clasificată ca o variație de tip IB într-o recomandare în baza art. 5 din Regulamentul privind variațiile. Când una sau mai multe dintre condițiile stabilite de Ghidul de clasificare al Comisiei pentru o variație tip IA nu sunt îndeplinite, modificarea în discuție poate fi depusă ca o variație de tip IB, cu excepția cazului în care aceasta este clasificată explicit ca o variație majoră de tip II. ──────────

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Denumirea și adresa solicitantului/ Numele și adresa reprezentanței/│ │deținătorului autorizației de persoanei de contact │ │punere pe piață*2) │ │ │ │ Telefon: │ │ Fax: │ │ E-mail: │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Notă ────────── *2)Conform datelor oficiale în vigoare. ──────────

MEDICAMENTE CARE FAC OBIECTUL PREZENTEI CERERI*3)

Notă ────────── *3) În cazul în care această listă este foarte extinsă (mai mult de o pagină), poate fi atașată ca anexă la cererea de variație. ──────────

┌──────────┬───────────┬────────────┬────────────┬─────────────┬──────────────┐ │Denumirea │Substanța/ │ Forma │Concentrația│ Denumirea │Numărul/ │ │comercială│Substanțele│farmaceutică│ │deținătorului│Numerele │ │a medica- │ activă/ │ │ │autorizației/│autorizației/ │ │mentului/ │ active │ │ │autorizații- │autorizațiilor│ │medicamen-│ │ │ │ lor de │de punere │ │telor │ │ │ │ punere pe │pe piață*4) │ │ │ │ │ │ piață │ │ ├──────────┼───────────┼────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────┤ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼───────────┼────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────┤ │ │ │ │ │ │ │ └──────────┴───────────┴────────────┴────────────┴─────────────┴──────────────┘

Notă ────────── *4) Se vor indica numerele tuturor autorizațiilor de punere pe piață care fac obiectul cererii de variație. ──────────

TIPUL/TIPURILE MODIFICĂRII/MODIFICĂRILOR

[] Se atașează copia paginii/paginilor relevante din Ghidul de clasificare al Comisiei și se bifează căsuțele relevante pentru condiții și documentații.

VARIAȚII INCLUSE ÎN PREZENTA CERERE:

┌────────────────────────────────────────────────────┬────────────────────────┐ │ Numărul și denumirea variației, conform Ghidului │ Tipul variației │ │ de clasificare al Comisiei │ │ ├────────────────────────────────────────────────────┼────────────────────────┤ │[x] a) Specifică variației care face obiectul │ │ │cererii, în conformitate cu Ghidul de clasificare al│ tip │ │Comisiei │ │ └────────────────────────────────────────────────────┴────────────────────────┘

(Se va/vor selecta și include în această secțiune variația/variațiile din Lista variațiilor inclusă în prezenta anexă, în conformitate cu instrucțiunile detaliate. Se șterg toate acele modificări care nu sunt aplicabile.)

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │SCOPUL EXACT ȘI CADRUL MODIFICĂRII ȘI JUSTIFICAREA GRUPĂRII ȘI A CLASIFICĂRII │ │ÎN CAZUL VARIAȚIILOR NECLASIFICATE (dacă este cazul) │ │[Se furnizează o scurtă descriere și cadrul modificării pentru toate modifică-│ │rile propuse. În cazul variațiilor grupate se furnizează o scurtă justificare │ │într-un paragraf separat. Dacă variația vizează o modificare neclasificată │ │(fără precedent) se va include o justificare a clasificării propuse.] │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ ┌──────────────────────────────────────┬───────────────────────────────────────┐ │ PREZENT*5, 6) │ PROPUS*5, 6) │ ├──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────┤ │ │ │ │ │ │ └──────────────────────────────────────┴───────────────────────────────────────┘

Notă ────────── *5) Se specifică situația curentă și propusă a textului sau specificației, inclusiv numărul din dosar al secțiunii, detaliat la nivelul necesar. *6) Pentru modificări în RCP, etichetă sau prospect se subliniază cuvintele modificate prezentate în tabelul de mai sus sau datele se furnizează ca anexă separată. ──────────

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ ALTE CERERI*7) │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Notă ────────── *7) Datorită complexității, completarea acestei secțiuni nu este necesară în cazul variațiilor grupate care vizează mai multe autorizații de punere pe piață. ──────────

Variații tip II - indicație terapeutică nouă - informații referitoare la medicamente orfane:

(Se va șterge această secțiune în cazul în care nu este aplicabilă.)

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │EXISTĂ O SOLICITARE DE DESEMNARE PENTRU PREZENTA INDICAȚIE TERAPEUTICĂ NOUĂ? │ │() Nu │ │() Da Numărul procedurii de desemnare: │ │ () Procedură în desfășurare │ │ () Procedură finalizată │ │ Data (aaaa-ll-zz): │ │ Pe baza criteriului "beneficiu semnificativ": () Da │ │ () Nu │ │ Numărul din Registrul medicamentelor orfane: │ │ [] Copie a Deciziei de desemnare atașată │ │ │ │INFORMAȚII REFERITOARE LA EXCLUSIVITATEA PE PIAȚĂ │ │ │ │Există un alt medicament desemnat ca medicament orfan pentru o condiție │ │privind noua indicație propusă prin prezenta cerere de variație*8)? │ │ │ │() Nu │ │() Da │ │ Se precizează numărul/numerele din Registrul medicamentelor orfane: │ │ │ │Dacă DA, există o autorizație de punere pe piață în UE pentru alt medicament │ │desemnat medicament orfan? │ │ │ │() Nu │ │() Da │ │ Se precizează: │ │ ● Denumirea, concentrația, forma farmaceutică a medicamentului autorizat: │ │ ● Denumirea deținătorului autorizației de punere pe piață: │ │ ● Numărul/Numerele autorizației/autorizațiilor de punere pe piață: │ │ ● Data autorizării: │ │Dacă DA, medicamentul care face obiectul prezentei cereri de variație este │ │considerat "similar" oricărui medicament desemnat medicament orfan autorizat?│ │(în conformitate cu definiția din art. 3 al Regulamentului (CE) 847/2000 al │ │Comisiei din 27 aprilie 2000 de stabilire a dispozițiilor de aplicare a cri- │ │teriilor pentru desemnarea unui produs medicamentos ca produs medicamentos │ │orfan și a definițiilor termenilor "produs medicamentos similar" și │ │"superioritate clinică") │ │() Nu (modulul 1.7.1 va fi completat) │ │() Da (modulele 1.7.1 și 1.7.2 vor fi completate) │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Notă ────────── *8) După cum este publicat de către Comisia Europeană (http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/index.htm). ──────────

Variații tip II - cerințe pentru medicamente de uz pediatric:

(Secțiunea va fi completată doar pentru variațiile privind o nouă indicație sau variațiile de implementare a PIP.)

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │() ARTICOLUL 8 DIN REGULAMENTUL PEDIATRIC ESTE APLICABIL ACESTEI VARIAȚII, │ │DEOARECE: │ │ │ │(NOTĂ: Nu se aplică în cazul medicamentelor cu utilizare bine stabilită, │ │generice, hibride și biosimilare și medicamentelor din plante cu utilizare │ │tradițională.) │ │() Cererea se referă la o indicație terapeutică nouă pentru un medicament │ │ autorizat care: │ │ () este protejat de un certificat suplimentar de protecție a datelor în │ │ baza Regulamentului (CEE) nr. 1.768/92al Consiliului din 18 iunie 1992 │ │ privind instituirea unui certificat suplimentar de protecție pentru │ │ medicamente │ │ () este protejat de un brevet care susține obținerea unui certificat │ │ suplimentar de protecție │ │ │ │() Cererea se referă la o procedură anterioară/în desfășurare/paralelă care │ │ determină aplicarea prevederilor art. 8. Numărul procedurii: │ │ │ │() CEREREA NU CADE SUB INCIDENȚA PREVEDERILOR ART. 8 DIN REGULAMENTUL │ │ PEDIATRIC. │ │ │ │() CEREREA SE REFERĂ LA UN MEDICAMENT PENTRU CARE ESTE APLICABIL ART. 7 DIN │ │ REGULAMENTUL PEDIATRIC. │ │ │ │() CEREREA SE REFERĂ LA O NOUĂ INDICAȚIE PENTRU UN MEDICAMENT DE UZ │ │ PEDIATRIC AUTORIZAT (Paediatric Use Marketing Authorisation - PUMA). │ │ │ │() CEREREA SE REFERĂ LA STUDII PEDIATRICE DEPUSE ÎN CONFORMITATE CU ART. 45 │ │ ȘI 46 DIN REGULAMENTUL PEDIATRIC. │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │CEREREA INCLUDE: │ │() PIP Numărul/Numerele deciziei/deciziilor PIP:│ │() Exceptarea specifică produsului Numărul deciziei de exceptare: │ │() Exceptarea de clasă Numărul deciziei de exceptare: │ │(NOTĂ: O copie a deciziei PIP/de exceptare trebuie inclusă în modulul 1.10.)│ │ │ │ │ │CEREREA A FĂCUT OBIECTUL VERIFICĂRII CONFORMITĂȚII PIP? │ │() Nu │ │() Da │ │Dacă DA, se vor indica: │ │ () numărul opiniei PDCO privind conformitatea: │ │ () documentul de referință al autorității competente: │ │(NOTĂ: Dacă sunt disponibile, o copie a opiniei PDCO însoțită de raport, │ │documentul emis de autoritatea competentă, raportul de conformitate al │ │propunătorului trebuie incluse în modulul 1.10.) │ │[] Sumarul rezultatelor PIP sub formă tabelară este disponibil în │ │ modulul 1.10. │ │ │ │Variații tip II - extinderea exclusivității datelor/pe piață: │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ (Se va șterge această secțiune în cazul în care nu este aplicabilă.) ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │PREZENTA SOLICITARE ESTE SUSȚINUTĂ ȘI DE URMĂTOARELE ARTICOLE DIN │ │ LEGEA NR. 95/2006 PRIVIND REFORMA ÎN DOMENIUL SĂNĂTĂȚII, CU MODIFICĂRILE ȘI │ │COMPLETĂRILE ULTERIOARE, TITLUL XVII - MEDICAMENTUL: │ │ │ │() Articolul 704 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 , cu modificările și │ │completările ulterioare, titlul XVII (un an de exclusivitate pe piață pentru│ │ o nouă indicație) │ │ │ │() Articolul 704 alin. (5) din Legea nr. 95/2006 , cu modificările și comple-│ │tările ulterioare, titlul XVII (un an de exclusivitate a datelor pentru o │ │nouă indicație) │ │ │ │() Articolul 785 din Legea nr. 95/2006 , cu modificările și completările │ │ulterioare, titlul XVII (un an de exclusivitate a datelor pentru │ │schimbarea clasificării) │ │ │ │ │ │ │ │(NOTĂ: Justificarea de solicitare privind extinderea exclusivității datelor │ │trebuie inclusă în modulul 1.5.3.) │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Sunt incluse, unde este aplicabil, următoarele propuneri tip text (anexe) actualizate, care privesc informațiile despre produs:

[] Rezumatul caracteristicilor produsului

[] Etichetare

[] Prospect

[] Machete*9)

[] Specimene*9)

Notă ────────── *9) A se vedea cap. 7 din volumul 2A din Notice to Applicants. ──────────

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Declarația propunătorului: │ │ │ │Prezint o cerere de modificare a autorizației/autorizațiilor de punere pe │ │piață de mai sus în acord cu propunerile menționate anterior. │ │Declar că (Se marchează declarațiile corespunzătoare.): │ │[] Nu sunt alte modificări decât cele identificate în această cerere (cu │ │ excepția variațiilor paralele; asemenea variații paralele sunt specifi- │ │ cate în secțiunea "ALTĂ CERERE/ALTE CERERI"). │ │[] Unde este cazul, sunt îndeplinite toate condițiile stabilite pentru │ │ variația/variațiile în discuție. │ │[] În cazul variațiilor tip IA: documentele necesare conform tipului de │ │ modificare propus au fost transmise. │ │[] Tariful de evaluare a fost plătit. │ │[] În cazul variațiilor grupate care afectează mai mult de o autorizație de│ │ punere pe piață: autorizațiile de punere pe piață aparțin aceluiași │ │ deținător. │ │ │ │Schimbarea/Schimbările va/vor fi aplicată/aplicate începând cu*10): [] │ │ Următoarea serie de producție/Următoarea tipărire │ │ [] Data ......................... │ └───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Notă ────────── *10) Se va completa doar în cazul variațiilor de tip IB și tip II. ──────────

LISTA VARIAȚIILOR (se va șterge imediat după completarea cererii)

Variația/Variațiile aplicabilă/aplicabile va/vor fi selectată/selectate din prezenta listă, astfel:

Se va/vor include doar modificarea/modificările care face/fac obiectul cererii de variației.

În cazul cererilor pentru variații neclasificate (fără precedent) propunătorul trebuie să declare aceste variații ca "altă variație" ("z") utilizând secțiunea din listă care corespunde celei mai detaliate descrieri a modificării, inclusiv tipul variației propus în acest caz. Se va indica dacă variația a făcut obiectul unei proceduri în baza art. 5 din Regulamentul (CE) nr. 1.234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar. Exemple de astfel de variații z) sunt incluse în cadrul unui număr relevant de titluri de variații și secțiuni.

În cazul variațiilor tip IA trebuie declarată data punerii acestora în aplicare de către deținătorul autorizației de punere pe piață.

Detalii complete privind scopul exact al variației trebuie furnizate în secțiunea corespunzătoare din cerere.

Exemple de prezentare

1. Cerere pentru schimbare în afara limitelor aprobate ale specificației pentru substanța activă

┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.b.1 Schimbarea specificației pentru o substanță │ Tipul variației │ │ activă sau un material de start/produs │ │ │ intermediar/reactiv folosit în procesul de │ │ │ fabricație a substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[x]f) Schimbare care nu se încadrează în limitele │ │ │ aprobate ale specificațiilor pentru substanța │ │ │ activă │ II │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

2. Cerere pentru o variație neclasificată (fără precedent) privind limitele specificate pentru substanța activă

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.b.1 Schimbarea specificației pentru o substanță │ Tipul variației │ │ activă sau un material de start/produs │ │ │ intermediar/reactiv folosit în procesul de │ │ │ fabricație a substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[x] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

3. Cerere pentru o variație neclasificată (fără precedent) privind controlul substanței active

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.b Schimbare în controlul substanței active │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[x] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Se șterg toate acele modificări care nu sunt aplicabile.

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │A. Schimbări administrative │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] A.1 Schimbarea denumirii și/sau adresei deținăto- │[]IA(NI) │[]IB*9) │ Data aplicării │ │ rului autorizației de punere pe piață │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] A.2 Schimbarea numelui medicamentului │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] A.3 Schimbarea denumirii substanței active │[]IA(NI) │[]IB*9) │ Data aplicării │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │ Schimbarea denumirii și/sau adresei unui loc de│ []IA │ []IB*9)│ Data aplicării:│ │ fabricație (inclusiv locul pentru controlul │ │ │ │ │ seriei, când este cazul) sau furnizorului │ │ │ │ │ substanței active, a materialului de start, │ │ │ │ │[]A.4 reactivului sau produsului intermediar (dacă │ │ │ │ │ sunt specificate în dosar), în cazul în care nu│ │ │ │ │ este disponibil certificat de conformitate cu │ │ │ │ │ Ph. Eur. │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │A.5 Schimbarea denumirii și/sau adresei producătoru- │ Tipul variației │ │ lui medicamentului finit, inclusiv locul pentru │ │ │ controlul seriei │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Producător responsabil de eliberarea seriei │ []IA(NI)│[]IB*9) │ Data aplicării │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Restul producătorilor │ []IA │[]IB*9) │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │A.6 Schimbarea codului ATC │ []IA │ []IB*9)│ Data aplicării:│ │ │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │ Renunțare la oricare loc de fabricație [inclu- │ │ │Data aplicării: │ │ siv locul de fabricație pentru substanța activă│ │ │ │ │ produsul intermediar sau medicamentul finit, │ │ │ │ │[]A.7 locul pentru ambalare, producătorul responsabil│ []IA │[]IB*9) │ │ │ de eliberarea seriei, locul pentru controlul │ │ │ │ │ seriei sau furnizorul unui material de start, │ │ │ │ │ reactiv sau excipient (dacă sunt specificate │ │ │ │ │ în dosar)] │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.a. Schimbare în fabricația substanței active │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │ [] z) Altă variație │[]IA []IB []II │[] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.a.1 Schimbare la nivelul producătorului materia- │ Tipul variației │ │ lului de start/reactivului/produsului inter- │ │ │ mediar utilizat în procesul de fabricație │ │ │ a substanței active sau schimbare la nivelul │ │ │ producătorului substanței active (inclusiv │ │ │ locul pentru controlul seriei, dacă este │ │ │ cazul) în cazul în care nu există certificat │ │ │ de conformitate cu Ph.Eur. │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Producătorul propus face parte din același │[]IA(NI) │[]IB*9) │ Data aplicării:│ │ grup farmaceutic cu producătorul deja autorizat│ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Adăugarea unui producător nou al substanței │ II │ │ active, pe baza unui dosar de baza al produsu- │ │ │ lui pentru substanța activă (ASMF) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ Producătorul propus utilizează o cale de sin- │ │ │ teză sau condiții de fabricație fundamental │ │ │ diferite, care pot conduce la modificări │ │ │[] c) importante ale caracteristicilor de calitate │ II │ │ ale substanței active, cum ar fi profilul cali-│ │ │ tativ și/sau cantitativ al impurităților care │ │ │ necesită calificare, sau proprietățile │ │ │ fizico-chimice, cu influență asupra biodisponi-│ │ │ bililății. │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Producător nou de material pentru care este ne-│ │ │ cesară o evaluare a siguranței virale și/sau │ II │ │ a riscului TSE │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ Schimbarea se referă la o substanță activă bio-│ │ │ logică sau un material de start/reactiv/produs │ │ │[] e) intermediar utilizat în fabricarea unui │ II │ │ medicament biologic/imunologic. │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │ Schimbare în procedura de testare pentru subs- │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │[] f) tanța activă înlocuirea sau adăugarea unui loc │ │ │ │ │ în care se efectuează controlul/testarea seriei│ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┤ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │[] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.a.2 Schimbări în procesul de fabricație a │ Tipul variației │ │ substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbare minoră în procesul de fabricație a │ │ │ │ │ substanței active │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │ Schimbare majoră în procesul de fabricație a │ │ │ substanței active, care poate avea urmări │ │ │[] b) semnificative asupra calității, siguranței sau │ II │ │ eficacității medicamentului │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ Schimbarea se referă la o substanță biologică/ │ │ │ imunologică sau la utilizarea unei substanțe │ │ │[] c) derivate chimic diferită în fabricarea unui │ II │ │ medicament biologic/imunologic, fără a avea │ │ │ legătură cu un protocol │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ Schimbarea se referă la un medicament din plan-│ │ │ te medicinale, fiind modificate oricare dintre │ │ │[] d) următoarele: sursa geografică, etapele sau │ II │ │ procesul de fabricație │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Schimbare minoră adusă secțiunii confidențiale/│ │ │ închise a DSSA │ IB │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │[] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.a.3 Schimbare în mărimea (inclusiv interval de │ Tipul variației │ │ mărime) seriei substanței active sau a produ-│ │ │ sului intermediar │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Creștere de pană la de 10 ori comparativ cu │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ mărimea seriei aprobate la momentul autorizării│ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Reducerea la scară │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] c) Schimbarea impune evaluarea comparabilității │ │ │ unei substanțe active biologice/imunologice │ II │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Creștere mai mare dc 10 ori comparativ cu mări-│ │ │ mea seriei aprobate la momentul autorizării │ IB │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Cantitatea substanței active biologice/imuno- │ │ │ logice crește/descrește fără modificarea proce-│ IB │ │ sului (de exemplu, dublarea liniei) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │[] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.a.4 Schimbare în testările interfazice sau │ Tipul variației │ │ schimbarea limitelor aplicate în timpul │ │ │ procesului de fabricație a substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Restrângere a limitelor interfazice │ []IA │ []IB*9 │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Adăugare a unor noi testări și limite │ []IA │ []IB*9 │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] c) Eliminare a unui test nesemnificativ │ []IA │ []IB*9 │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] d) Extindere a limitelor aprobate, ce poate avea │ │ │ un efect semnificativ asupra calității globale │ II │ │ a substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Eliminare a unui test interfazic, ce poate avea│ │ │ un efect semnificativ asupra calității globale │ II │ │ a substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] f) Adăugare sau înlocuire a unui test interfazic │ │ │ ca urmare a unei probleme de siguranță sau │ IB │ │ calitate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │[] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.a.5 Schimbări ale substanței active a unui vaccin│ Tipul variației │ │ uman al gripei sezoniere, pre-pandemice sau │ │ │ pandemice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Înlocuirea tulpinii/tulpinilor într-un vaccin │ │ │ uman al gripei sezoniere pre-pandemice sau │ II │ │ pandemice │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.b Schimbare în controlul substanței active │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │[] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.b.1 Schimbare a specificației pentru o substanță │ Tipul variației │ │ activă sau un material de start/produs │ │ │ intermediar/reactiv folosit în procesul de │ │ │ fabricație a substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Restrângerea limitelor specificației în cazul │[]IA(NI) │[]IB*9) │Data aplicării: │ │ medicamentelor care fac obiectul eliberării │ │ │ │ │ oficiale a seriilor │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Restrângerea limitelor specificației │[]IA │[]IB*9) │Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] c) Adăugarea unui nou parametru de testare la │[]IA │[]IB*9) │Data aplicării: │ │ specificație și a metodei de testare │ │ │ │ │ corespunzătoare │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] d) Eliminarea unui parametru de testare nesemni- │[]IA │[]IB*9) │Data aplicării: │ │ ficativ (de exemplu eliminarea unui parametru │ │ │ │ │ inactual) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] e) Eliminarea unui parametru de testare, ce poate │ II │ │ avea un efect semnificativ asupra calității │ │ │ globale a substanței active sau/și a medicamen-│ │ │ tului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] f) Schimbare care nu se încadrează în limitele │ II │ │ aprobate ale specificațiilor pentru substanța │ │ │ activă │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] g) Extinderea limitelor aprobate ale specificați- │ II │ │ ilor pentru un material de start/produs │ │ │ intermediar, ce poate avea un efect semnifi- │ │ │ cativ supra calității globale a substanței │ │ │ active și/sau a medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] h) Adăugarea sau înlocuirea (cu excepția substan- │ │ │ țelor active biologice sau imunologice) a unui │ │ │ parametru de testare ca urmare a unor │ IB │ │ probleme de siguranță sau calitate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.b.2 Schimbare în procedura de testare a substan- │ Tipul variației │ │ ței active sau a unui material de start/ │ │ │ /reactiv/produs intermediar folosit în │ │ │ procesul de fabricație a substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbare minoră în procedura de testare │ []IA │ []IB*9)│ Data aplicării:│ │ autorizată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Eliminarea unei proceduri de testare pentru │[]IA │[]IB*9) │Data aplicării: │ │ substanța activă sau un material de start/ │ │ │ │ │ /reactiv/produs intermediar, în cazul în care o│ │ │ │ │ procedură de testare alternativă a fost deja │ │ │ │ │ autorizată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] c) Alte schimbări în procedura de testare (inclu- │[]IA │[]IB*9) │Data aplicării: │ │ siv înlocuire sau adăugare) pentru un reactiv, │ │ │ │ │ fără efect semnificativ asupra calității glo- │ │ │ │ │ bale a substanței active │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] d) Schimbare (înlocuire) a unei metode de testare │ II │ │ biologice/imunologice/imunochimice sau a unei │ │ │ metode ce utilizează un reactiv biologic pentru│ │ │ o substanță activă biologică cum ar fi │ │ │ secvențierea peptidelor a glucidelor etc. │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Alte schimbări în procedura de testare (inclu- │ IB │ │ siv înlocuire sau adăugare) pentru o substanță │ │ │ activă sau un material de start/produs │ │ │ intermediar │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.c Schimbare în sistemul de închidere a recipien- │ Tipul variației │ │ tului substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.c.1 Schimbare în ambalajul primar al substanței │ Tipul variației │ │ active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Compoziția calitativă și/sau cantitativă │ []IA │ []IB*9)│ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Compoziția calitativă și/sau cantitativă, în │ II │ │ cazul unei substanțe active biologice/imunolo- │ │ │ gice sterilă și necongelată │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Substanțe active lichide (nesterile) │ IB │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.c.2 Schimbare în specificațiile ambalajului │ Tipul variației │ │ primar al substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Restrângerea limitelor specificațiilor │ []IA │ []IB*9 │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Adăugarea unui nou parametru de testare și a │ []IA │ []IB*9 │ Data aplicării:│ │ metodei de testare corespunzătoare │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] c) Eliminarea unui parametru de testare nesemnifi-│ []IA │ []IB*9 │ Data aplicării:│ │ cativ (de exemplu, eliminarea unui parametru │ │ │ │ │ inactual) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] d) Adăugarea sau înlocuirea unui parametru de │ IB │ │ testare ca urmare a unor probleme de siguranță │ │ │ sau calitate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.c.3 Schimbare în cadrul procedurii de testare a │ Tipul variației │ │ ambalajului primar al substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbare minoră în procedura de testare auto- │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ rizată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Alte schimbări în procedura dc testare (inclu- │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ siv înlocuire sau adăugare) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] c) Eliminarea unei proceduri de testare în cazul │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ în care o procedură de testare alternativă a │ │ │ │ │ fost deja autorizată │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.d.1 Schimbare în perioada de retestare/păstrare │ Tipul variației │ │ sau în condițiile de păstrare ale substanței │ │ │ active atunci când un certificat de conformi-│ │ │ tate cu Ph.Eur. care să acopere această │ │ │ perioadă nu a fost depus la dosarul aprobat │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ a) Perioada de retestare/păstrare │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬─────────┬────────┼────────────────┐ │[] 1. Restrângere │ []IA │ []IB*9)│ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] 2. Extinderea perioadei de retestare prin │ II │ │ extrapolarea rezultatelor studiului de │ │ │ stabilitate care nu este în conformitate │ │ │ cu ghidurile ICH* │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 3. Extinderea perioadei de păstrare pentru o │ II │ │ substanță activă biologică/imunologică │ │ │ care nu este în conformitate cu un │ │ │ protocol de stabilitate aprobat │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 4. Extindere sau introducere a unei perioade │ IB │ │ de retestare/păstrare susținute de date de│ │ │ stabilitate în timp real │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ b) Condiții dc păstrare │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬─────────┬────────┼────────────────┐ │[] 1. Schimbare la condiții de păstrare mai │ []IA │ []IB*9)│ Data aplicării:│ │ restrictive a substanței active │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] 2. Schimbare în condițiile de păstrare a │ II │ │ substanțelor active biologice/imunologice │ │ │ atunci când studiile de stabilitate nu au │ │ │ fost efectuate în conformitate cu protoco-│ │ │ lul de stabilitate aprobat │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 3. Schimbare în condițiile de păstrare a │ IB │ │ substanței active │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.I.e.1 Introducerea unui spațiu de proiectare │ Tipul variației │ │ (design space) sau extinderea spațiului de │ │ │ proiectare aprobat, cu privire la: │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) O operație unitară în procesul de fabricație a │ II │ │ substanței active, inclusiv testele și/sau │ │ │ procedurile de testare interfazice efectuate în│ │ │ cursul procesului rezultate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) Proceduri de testare pentru materialele de │ II │ │ start/reactivii/produșii intermediari și/sau │ │ │ substanța activă │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │B.I.e.2 Introducerea unui protocol postautorizare de │ II │ │ management (gestionare) al schimbărilor în │ │ │ cazul substanței active │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] B.I.e.3 Eliminarea unui protocol de management │ []IA(NI)│[]IB*9) │ Data aplicării:│ │ (gestionare) a schimbărilor autorizat în │ │ │ │ │ cazul substanței active │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] B.II.a Schimbare în descrierea și compoziția │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ medicamentului finit │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.a.1 Schimbare sau adăugare referitoare la │ Tipul variației │ │ inscripționările, ștanțările sau alte │ │ │ marcaje, inclusiv înlocuirea sau adăugarea │ │ │ de cerneluri pentru marcarea produsului │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbări în inscripționări, ștanțări sau alte │ []IA(NI)│[]IB*9) │ Data aplicării:│ │ marcaje │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Schimbări ale liniei/liniilor mediane desti- │ IB │ │ nată/destinate divizării în doze egale │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.a.2 Schimbare în forma și dimensiunile formei │ Tipul variației │ │ farmaceutice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Comprimate cu eliberare imediată, capsule, │ []IA(NI)│[]IB*9) │ Data aplicării:│ │ supozitoare sau ovule │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Forme farmaceutice gastro-rezistente, cu eli- │ IB │ │ berare modificată sau prelungită, și comprimate│ │ │ prevăzute cu linie mediană cu rol de divizare │ │ │ în doze egale │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.a.3 Schimbări în compoziția (excipienții) medi- │ Tipul variației │ │ camentului │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ a) Schimbări în compoziția sistemului de aromatizare│ │ │ sau colorare │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Adăugare, eliminare sau înlocuire │[]IA(NI)│ []IB*9 │Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 2. Creștere sau scădere │[]IA │ []IB*9 │Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┼────────────────┘ │ b) Alți excipienți │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Orice modificare minoră a compoziției cantita-│[]IA │ []IB*9 │Data aplicării: │ │ tive a medicamentului cu privire la excipienți│ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] 2. Schimbări calitative sau cantitative în cazul │ II │ │ unuia sau mai multor excipienți ce pot avea un│ │ │ efect semnificativ asupra siguranței, │ │ │ calității sau eficacității medicamentului │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 3. Schimbare în ceea ce privește un medicament │ II │ │ biologic/imunologic │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 4. Orice excipient nou care include utilizarea │ II │ │ materialelor de origine umană sau animală │ │ │ pentru care este necesară evaluarea siguranței│ │ │ virale sau a riscului TSE │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 5. Schimbare susținută de un studiu de bioechiva-│ II │ │ lență │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 6. Înlocuirea unui singur excipient cu un exci- │ IB │ │ pient comparabil, cu aceleași caracteristici │ │ │ funcționale și în proporții similare │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.a.4 Schimbare în masa filmului de acoperire a │ Tipul variației │ │ formelor farmaceutice orale sau schimbare în│ │ │ masa învelișului capsulelor │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Forme farmaceutice solide orale │ []IA │ []IB*9 │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] b) Forme farmaceutice gastro-rezistente, cu eli- │ II │ │ berare modificată sau prelungită pentru care │ │ │ stratul de acoperire reprezintă factor critic │ │ │ în mecanismul de eliberare │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │B.II.a.5 Schimbare în concentrația unui medicament │ │ │ parenteral unidoză, în cazul în care │ │ │ cantitatea de substanță activă pe unitatea │ II │ │ dozată rămâne aceeași │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │B.II.a.6 Eliminare din cutie a ambalajului primar │ │ │ conținând solventul/diluantul │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.b Schimbare în fabricația medicamentului finit │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │[] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.b.1 Înlocuire sau adăugare a unui loc de fabri- │ Tipul variației │ │ cație pentru o parte sau întreg procesul de │ │ │ fabricație al medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Loc pentru ambalare secundară │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Loc pentru ambalare primară │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] c) Orice loc de fabricație, cu excepția producă- │ II │ │ torului responsabil de eliberarea seriei, │ │ │ locului pentru controlul seriei și locului │ │ │ pentru ambalare secundară pentru medicamente │ │ │ biologice/imunologice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Loc de fabricație care necesită inspecție ini- │ II │ │ țială sau specifică produsului │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Orice loc de fabricație, cu excepția producă- │ │ │ torului responsabil de eliberarea seriei, lo- │ │ │ cului pentru controlul seriei și locului pentru│ IB │ │ ambalare secundară pentru medicamente nesterile│ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] f) Orice loc de fabricație, cu excepția producă- │ IB │ │ torului responsabil de eliberarea seriei, │ │ │ locului pentru controlul seriei și locului │ │ │ pentru ambalare secundară pentru medicamente │ │ │ sterile fabricate cu utilizarea unei metode │ │ │ aseptice, cu excepția medicamentelor biologice/│ │ │ imunologice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.b.2 Schimbare în eliberarea seriei și controlul │ Tipul variației │ │ de calitate al medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Înlocuire sau adăugare a unui loc de fabricație│ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ în care se efectuează controlul/testarea │ │ │ │ │ seriilor │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Înlocuirea sau adăugarea unui producător res- │ │ ponsabil de eliberarea seriei │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬─────────┬────────┼────────────────┐ │[] 1. Nu include controlul/testarea seriei │ []IA(IN)│ []IB*9)│Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] 2. Include controlul/testarea seriei │ []IA(IN)│ []IB*9)│Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] 3. Include controlul/testarea seriei pentru un │ II │ │ medicament biologic/imunologic și una dintre│ │ │ metodele de testare utilizate la locul de │ │ │ testare este o metodă biologică/imunologică/│ │ │ /imunochimică │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.b.3 Schimbare în procesul de fabricație a │ Tipul variației │ │ medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbare minoră în procesul de fabricație │ []IA │ []IB*9) │Data aplicării: │ │ a unei forme farmaceutice orale, solide, cu │ │ │ │ │ eliberare imediată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] b) Schimbări majore ale procesului de fabricație │ II │ │ care pot avea un efect semnificativ asupra │ │ │ calității, siguranței și eficacității │ │ │ medicamentului │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Produsul este un medicament biologic/imunologic│ II │ │ și schimbarea necesită evaluarea │ │ │ comparabililății │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Introducerea unei metode de sterilizare finale │ II │ │ nonstandard │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Introducerea sau creșterea supradozării pentru │ II │ │ substanța activă │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Schimbare minoră în procesul de fabricație a │ IB │ │ unei suspensii apoase de uz oral │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] e) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.b.4 Schimbare în mărimea seriei de fabricație │ Tipul variației │ │ (inclusiv intervale ale mărimii seriei) a │ │ │ medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Creștere de până la de 10 ori comparativ cu │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ mărimea seriei aprobate la momentul autorizării│ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Reducerea la scară pană la de 10 ori │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] c) Schimbarea necesită evaluarea comparabililății │ II │ │ unui medicament biologic/imunologic │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Schimbarea se referă la toate celelalte forme │ II │ │ farmaceutice obținute prin procese de │ │ │ fabricație complexe │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Creștere mai mare de 10 ori comparativ cu │ IB │ │ mărimea seriei aprobate la momentul autorizării│ │ │ pentru forme farmaceutice cu eliberare imediată│ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] f) Scara de producție a unui medicament │ IB │ │ biologic/imunologic este crescută/scăzută fără │ │ │ modificări ale procesului de fabricație (de │ │ │ exemplu, dublarea liniei) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] e) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.b.5 Schimbare în testările interfazice sau │ Tipul variației │ │ schimbarea limitelor aplicate în timpul │ │ │ procesului de fabricație a medicamentului │ │ │ finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Restrângerea limitelor interfazice │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Adăugarea unor noi testări și limite │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] c) Eliminarea unui test nesemnificativ │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] d) Eliminarea unui test interfazic, ce poate avea │ II │ │ un efect semnificativ asupra calității globale │ │ │ a medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Extinderea limitelor interfazice aprobate, ce │ II │ │ poate avea un efect semnificativ asupra │ │ │ calității globale a medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] f) Adăugare sau înlocuire a unui test interfazic │ IB │ │ ca urmare a unei probleme de siguranță sau │ │ │ calitate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.c Schimbare în controlul excipienților din │ Tipul variației │ │ medicamentul finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.c.1 Schimbare în specificația unui excipient │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Restrângerea limitelor specificației │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Adăugarea unui nou parametru de testare și a │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ metodei de testare corespunzătoare │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] c) Eliminarea unui parametru de testare │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui │ │ │ │ │ parametru inactual) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] d) Schimbare în afara limitelor aprobate ale │ II │ │ specificațiilor │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] e) Eliminarea unui parametru de testare, ce poate │ II │ │ avea un efect semnificativ asupra calității │ │ │ globale a medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] f) Adăugare sau înlocuire a unui parametru de │ IB │ │ testare ca urmare a unor probleme de siguranță │ │ │ sau calitate (cu excepția medicamentelor │ │ │ biologice sau imunologice) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.c.2 Schimbare în procedura de testare a unui │ Tipul variației │ │ excipient │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbare minoră a unei proceduri de testare │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ aprobate │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Eliminarea unei proceduri de testare în cazul │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ în care o procedură de testare alternativă a │ │ │ │ │ fost deja autorizată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] c) Înlocuirea unei metode de testare │ II │ │ biologice/imunologice/imunochimice sau a unei │ │ │ metode ce utilizează un reactiv biologic │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Alte schimbări în procedura de testare │ IB │ │ (inclusiv înlocuire sau adăugare) │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.c.3 Schimbarea sursei unui excipient sau reactiv│ Tipul variației │ │ cu risc TSE │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ a) De la un material cu risc TSE la un material vegetal sau sintetic │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Pentru excipienți sau reactivi care nu sunt │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ utilizați în procesul de fabricație a unei │ │ │ │ │ substanțe biologice/imunologice sau a unui │ │ │ │ │ medicament biologic/imunologic │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] 2. Pentru excipienți sau reactivi care sunt │ IB │ │ utilizați în procesul de fabricație a unei │ │ │ substanțe active biologice/imunologice sau a │ │ │ unui medicament biologic/imunologic │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) Schimbare sau introducere a unui material cu │ II │ │ risc TSE sau înlocuire a unui material cu risc │ │ │ TSE cu un alt material cu risc TSE, pentru │ │ │ care nu există certificat de conformitate TSE │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.c.4 Schimbare în sinteza sau recuperarea unui │ Tipul variației │ │ excipient nedescris în farmacopee (Dacă a │ │ │ fost descrisă în dosar.) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbare minoră în sinteza sau recuperarea │ []IA │ []IB*) │ Data aplicării:│ │ unui excipient nedescris în farmacopee │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] b) Specificațiile sunt modificate sau │ II │ │ caracteristicile fizico-chimice ale │ │ │ excipientului se modifică, ceea ce poate afecta│ │ │ calitatea medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Excipientul este o substanță biologică/ │ II │ │ imunologică │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.d Schimbare în controlul medicamentului finit │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.d.1 Schimbare în specificația medicamentului │ Tipul variației │ │ finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Restrângerea limitelor specificației │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Restrângerea limitelor specificației pentru │[]IA(IN)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ medicamente care fac obiectul eliberării │ │ │ │ │ oficiale a seriei │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] c) Adăugarea unui nou parametru de testare și a │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ metodei de testare corespunzătoare │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] d) Eliminarea unui parametru de testare │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui │ │ │ │ │ parametru inactual) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] e) Schimbarea în afara limitelor aprobate ale │ II │ │ specificației │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] f) Eliminarea unui parametru de testare, ce poate │ II │ │ avea un efect semnificativ asupra calității │ │ │ globale a medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] g) Adăugare sau înlocuire a unui parametru de │ IB │ │ testare ca urmare a unor probleme de siguranță │ │ │ sau calitate (cu excepția medicamentelor │ │ │ biologice sau imunologice) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.d.2 Schimbare în procedura de testare a │ Tipul variației │ │ medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbări minore pentru o procedură de testare │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ aprobată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Eliminarea unei proceduri de testare în cazul │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ în care o procedură de testare alternativă a │ │ │ │ │ fost deja autorizată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] c) Înlocuirea unei metode de testare biologice/ │ II │ │ imunologice/imunochimice sau a unei metode ce │ │ │ utilizează un reactiv biologic │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Alte schimbări în procedura de testare │ IB │ │ (inclusiv înlocuire sau adăugare) │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] B.II.d.3 Variații referitoare la introducerea │ II │ │ eliberării în timp real sau a eliberării│ │ │ parametrice în fabricația medicamentului│ │ │ finit │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e Schimbare în sistemul de închidere a │ Tipul variației │ │ recipientului medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e.1 Schimbare în ambalajul primar al │ Tipul variației │ │ medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ a) Compoziția calitativă și cantitativă │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Forme farmaceutice solide │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] 2. Forme farmaceutice semisolide și lichide │ IB │ │ nesterile │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 3. Medicamente sterile și medicamente biologice/ │ II │ │ imunologice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 4. Variația se referă la un ambalaj cu o │ II │ │ capacitate de protecție mai redusă, care │ │ │ determină modificări ale condițiilor de │ │ │ păstrare și/sau o restrângere a termenului de │ │ │ valabilitate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ b) Tipul de ambalaj │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 1. Forme farmaceutice solide, semisolide și │ IB │ │ lichide nesterile │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 2. Medicamente sterile și medicamente biologice/ │ II │ │ imunologice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e.2 Schimbare în specificațiile ambalajului │ Tipul variației │ │ primar al medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Restrângerea limitelor specificației │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Adăugarea unui nou parametru de testare și a │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ metodei de testare corespunzătoare │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] c) Eliminarea unui parametru de testare │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui │ │ │ │ │ parametru inactual) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] d) Adăugare sau înlocuire a unui parametru de │ IB │ │ testare ca urmare a unor probleme de siguranță │ │ │ sau calitate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e.3 Schimbare în procedura de testare a │ Tipul variației │ │ ambalajului primar al medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbări minore pentru o procedură de testare │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ aprobată │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Alte schimbări pentru o procedură de testare │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ (inclusiv înlocuire sau adăugare) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] c) Eliminarea unei proceduri de testare în cazul │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ în care o procedură de testare alternativă a │ │ │ │ │ fost deja autorizată │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e.4 Schimbare în forma și dimensiunile │ Tipul variației │ │ sistemului de închidere a recipientului │ │ │ (ambalaj primar) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Medicamente nesterile │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] b) Schimbarea formei sau dimensiunilor afectează o│ II │ │ parte importantă a materialului ambalajului, │ │ │ ceea ce poate avea un efect semnificativ asupra│ │ │ livrării, utilizării, siguranței sau │ │ │ stabilității medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Medicamente sterile │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e.5 Schimbare în mărimea ambalajului │ Tipul variației │ │ medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ a) Schimbare în numărul de unități (de exemplu, │ │ numărul de comprimate, fiole etc.) dintr-un ambalaj │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │ [] 1. Schimbare în limitele curente aprobate pentru │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ mărimile de ambalaj │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │ [] 2. Schimbare în afara limitelor curente │ IB │ │ aprobate pentru mărimile de ambalaj │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │ [] b) Eliminarea unei/unor mărimi de ambalaj │ []IA │ []IB │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │ [] c) Schimbare în masa de umplere/volumul de │ II │ │ umplere a medicamentelor parenterale sterile │ │ │ multidoză (sau unidoză cu utilizare parțială) │ │ │ și medicamentelor parenterale multidoză │ │ │ sterile biologice/imunologice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ [] d) Schimbare în masa de umplere/volumul de │ IB │ │ umplere a medicamentelor nonparenterale │ │ │ multidoză (sau unidoză cu utilizare │ │ │ parțială) │ │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │ [] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e.6 Schimbare în orice parte a materialului de │ Tipul variației │ │ ambalaj primar care nu se află în contact │ │ │ cu formularea medicamentului finit │ │ │ [culoarea capselor flip-off, inelele cu │ │ │ codul de culoare de pe fiole, schimbare a │ │ │ tecii pentru ac (folosirea unui material │ │ │ plastic diferit)] │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbare care afectează informațiile │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ produsului │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │ b) Schimbare care nu afectează informațiile │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ produsului │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este lislală în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.e.7 Schimbarea furnizorului componentelor sau │ Tipul variației │ │ dispozitivelor ambalajului (dacă acesta a │ │ │ fost declarat în dosar) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] a) Eliminarea unui furnizor │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Înlocuire sau adăugare a unui furnizor │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] c) Orice schimbare a furnizorilor spațiatoarelor │ II │ │ pentru inhalatoarele cu doză măsurată │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.f.1 Schimbare în termenul de valabilitate sau │ Tipul variației │ │ condițiile de păstrare a medicamentului │ │ │ finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ a) Restrângerea termenului de valabilitate a medicamentului finit │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. După ambalarea pentru comercializare │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 2. După prima deschidere │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 3. După diluare sau reconstituire │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┼────────────────┘ │ b) Extinderea termenului de valabilitate a medicamentului finit │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┤ │[] 1. După ambalarea pentru comercializare │ IB │ │ (susținută de date de stabilitate în timp │ │ │ real) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 2. După prima deschidere (susținută de date de │ IB │ │ stabilitate în timp real) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 3. După diluare sau reconstituire (susținută de│ IB │ │ date de stabilitate în timp real) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 4. Extinderea termenului de valabilitate pe │ II │ │ extrapolării datelor de stabilitate care nu │ │ │ sunt în conformitate cu ghidurile ICH │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 5. Extinderea termenului de valabilitate pentru│ IB │ │ un medicament biologic/imunologic în acord │ │ │ cu un protocol de stabilitate aprobat │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Schimbare în condițiile de păstrare ale │ II │ │ medicamentelor biologice, atunci când studiile │ │ │ de stabilitate nu au fost efectuate în acord cu│ │ │ un protocol de stabilitate aprobat │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] d) Schimbare în condițiile de păstrare a │ IB │ │ medicamentului finit sau a medicamentului │ │ │ diluat/reconstituit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.II.g.1 Introducerea unui spațiu de proiectare │ Tipul variației │ │ (design space) sau extinderea spațiului de │ │ │ proiectare aprobat pentru medicamentul │ │ │ finit, cu excepția medicamentelor │ │ │ biologice, cu privire la: │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Una sau mai multe operații unitare în procesul │ II │ │ de fabricație a medicamentului finit, inclusiv │ │ │ testele și/sau procedurile de testare efectuate│ │ │ în cursul procesului rezultate │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) Proceduri de testare pentru excipienți/produși │ II │ │ intermediari și/sau medicamentul finit │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] B.II.g.2 Introducerea unui protocol │ II │ │ postautorizare de management │ │ │ (gestionare) al schimbărilor referitoare│ │ │ la medicamentul finit │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] B.II.g.3 Eliminarea unui protocol autorizat de │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ management (gestionare) al schimbărilor │ │ │ │ │ referitoare la medicamentul finit │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.III.1 Depunerea unui certificat de conformitate cu│ Tipul variației │ │ Ph. Eur. nou sau revizuit: │ │ │ - Pentru o substanță activă │ │ │ - Pentru un material de start/reactiv/produs│ │ │ intermediar folosit în procesul de │ │ │ fabricație a substanței active │ │ │ - Pentru un excipient │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ a) Certificat de conformitate cu Pb. Eur. │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Certificat nou de la un producător deja │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ autorizat │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 2. Certificat revizuit de la un producător │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ deja autorizat │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 3. Certificat nou de la un producător nou │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ (înlocuire sau adăugare) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┼────────────────┘ │ b) Certificat TSE de conformitate cu Ph. Eur pentru o substanță │ │ activă/material de start/reactiv/produs intermediar/excipient │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Certificat nou pentru o substanță activă de │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ la un producător nou sau deja autorizat │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 2. Certificat nou pentru un material de │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ start/reactiv/produs intermediar/excipient │ │ │ │ │ de la un producător nou sau deja autorizat │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 3. Certificat revizuit de la un producător deja│ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ autorizat │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.III.2 Schimbare pentru corespondența cu Ph. Eur. │ Tipul variației │ │ sau cu farmacopeea națională a unui stat │ │ │ membru │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ a) Schimbarea specificației/specificațiilor unei substanțe nedescrise│ │ anterior într-o farmacopee europeană pentru a corespunde cu │ │ Ph. Eur. sau cu farmacopeea națională a unui stat membru │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Substanța activă │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] 2. Excipient/material de start al unei │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ substanțe active │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] b) Schimbare pentru a corespunde cu monografia │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ relevantă actualizată a Ph. Eur. sau a │ │ │ │ │ farmacopeei naționale a unui stat membru │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┼─────────┼────────────────┤ │[] c) Schimbare în specificațiile conforme cu │ []IA │ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ farmacopeea națională a unui stat membru pentru│ │ │ │ │ a corespunde cu Pli. Eur. │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.IV Schimbare în dispozitivele medicale │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II │ [] Art. 5 │ │ │ │ Data aplicării:│ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.IV.1 Schimbarea unui dispozitiv de dozare sau │ Tipul variației │ │ administrare │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┤ │ a) Adăugare sau înlocuire a unui dispozitiv care nu este parte │ │ integrată a unui ambalaj primar │ ├─────────────────────────────────────────────────────┬────────┬─────────┼────────────────┐ │[] 1. Dispozitiv cu marca CE │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] 2. Neaplicabil medicamentelor de uz uman │ IB │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] 3. Spațiator pentru inhalatoarele cu doză │ II │ │ măsurată │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] b) Eliminarea unui dispozitiv │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┴─────────┼────────────────┘ │[] c) Adăugare sau înlocuire a unui dispozitiv care │ II │ │ este parte integrată a unui ambalaj primar │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.IV.2 Neaplicabil medicamentelor de uz uman │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.IV.3 Neaplicabil medicamentelor de uz uman │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.V.a.1 Includere în dosarul unui medicament a unui │ Tipul variației │ │ dosar de bază al plasmei (Plasma Master File │ │ │ - PMF) nou, actualizat sau revizuit │ │ │ (procedura PMF etapa a doua) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Prima includere a unui nou PMF care afectează │ II │ │ proprietățile medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) Prima includere a unui nou PMF care nu │ IB │ │ afectează proprietățile medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Includerea unui PMF actualizat/revizuit când │ IB │ │ schimbările afectează proprietățile │ │ │ medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] d) Includerea unui PMF actualizat/revizuit când │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ schimbările nu afectează proprietățile │ │ │ │ │ medicamentului finit │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.V.a.2 Includere în dosarul unui medicament a unui │ Tipul variației │ │ dosar de bază al antigenului (Vaccine │ │ │ Antigen Master File - VAMF) nou, actualizat │ │ │ sau revizuit (procedura VAMF etapa a doua) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Prima includere a unui nou VAMF │ II │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │ b) Includerea unui VAMF actualizat/revizuit, când │ IB │ │ schimbările afectează proprietățile │ │ │ medicamentului finit │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼────────┬─────────┼────────────────┐ │[] c) Includerea unui VAMF actualizat/revizuit, când │[]IA(NI)│ []IB*9) │ Data aplicării:│ │ schimbările nu afectează proprietățile │ │ │ │ │ medicamentului finit │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴────────┴─────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.V.b.1 Actualizarea dosarului privind calitatea în │ Tipul variației │ │urma unei decizii a Comisiei în conformitate cu pro- │ │ │cedurile prevăzute la art. 30 și 31 din │ │ │Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a │ │ │Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui│ │ │cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman │ │ │(procedura de arbitraj) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Actualizarea aplică măsurile convenite ca │ │ │ │ │ urmare a procedurii de arbitraj. │[]IA(NI) │[]IB*9) │Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Dosarul de calitate armonizat nu a fost inclus │ │ │ în procedura de arbitraj și actualizările urmăresc│ II │ │ armonizarea acestuia. │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod specific ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │B.V.c.1 Actualizarea dosarului privind calitatea în │ Tipul variației │ │vederea aplicării modificărilor solicitate de ANM, │ │ │în urma evaluării unui protocol de gestionare a │ │ │schimbărilor │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Aplicarea schimbării nu necesită date de susți-│[]IA(NI) │[]IB*9) │Data aplicării: │ │ nere suplimentare │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Aplicarea schimbării necesită date de susținere│ │ │ suplimentare │ IB │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Aplicarea unei schimbări privind un medicament │ │ │ biologic/imunologic │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I Schimbări (Siguranță/Eficacitate) pentru │ Tipul variației │ │medicamente de uz uman │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │ │ │[] Art. 5 │ │[] z) Altă variație │[]IA []IB []II │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I.1 Schimbarea în rezumatul caracteristicilor │Tipul variației │ │ produsului, etichetare sau prospect în confor- │ │ │ mitate cu procedurile prevăzute la art. 30 și │ │ │ 31 din Directiva 2001/83/CE sau la art. 34 și │ │ │ 35 din Directiva 2001/83/CE │ │ │ (procedura de arbitraj) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Medicamentul este definit în scopul procedurii │[]IA(NI) │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ de arbitraj. │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Medicamentul nu este definit în scopul │ │ │ procedurii, dar schimbarea aplică masurile │ │ │ convenite ca urmare a procedurii de arbitraj │ IB │ │ și deținătorul autorizației de punere pe piață │ │ │ nu depune date suplimentare noi. │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] c) Medicamentul nu este definit în scopul │ │ │ procedurii, dar schimbarea aplică măsurile │ │ │ convenite ca urmare a procedurii de arbitraj și│ II │ │ deținătorul autorizației de punere pe piață │ │ │ depune date suplimentare noi. │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip 11. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I.2 Schimbare privind rezumatul caracteristicilor │ Tipul variației │ │ produsului, etichetarea sau prospectul unui │ │ │ medicament generic/hibrid/biosimilar în urma │ │ │ evaluării aceleiași schimbări pentru produsul │ │ │ de referință │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Aplicarea unor schimbări pentru care deținăto- │ │ │ rul autorizației de punere pe piață nu a │ IB │ │ prezentat date suplimentare noi │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) Aplicarea unor schimbări care trebuie să fie │ │ │ confirmate de date suplimentare noi, ce │ │ │ urmează a fi prezentate de deținătorul │ II │ │ autorizației de punere pe piață (de exemplu, │ │ │ date privind comparabilitatea) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │C.I.3 Aplicarea schimbării (schimbărilor) solicitate │ Tipul variației │ │ de ANMDM în urma evaluării unei restricții │ │ │ urgente de siguranță, unei clase de etichetare,│ │ │ unui raport periodic actualizat privind │ │ │ siguranța, unui plan de gestionare a riscului, │ │ │ unei măsuri subsecvente/obligații specifice, a │ │ │ datelor prezentate în conformitate cu art. 45 │ │ │ și 46 din Regulamentul (CE) nr. 1.901/2006 │ │ │ al Parlamentului European și al Consiliului │ │ │ din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de │ │ │ uz pediatric și de modificare a Regulamentului │ │ │ (CEE) nr. 1768/92, a Directivei 2001/20/CE, a │ │ │ Directivei 2001/83/CE și a Regulamentului │ │ │ (CE) nr. 726/2004 sau a modificărilor care │ │ │ reflectă RCP-ul de bază al autorității │ │ │ competente │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Aplicarea unei (unor) schimbări convenite a/ale│ │ │ formulărilor pentru care deținătorul autoriza- │ │ │ ției de punere pe piață nu a prezentat date │ IB │ │ suplimentare noi │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) Aplicarea unei (unor) schimbări care trebuie │ │ │ să fie confirmată (confirmate) de date supli- │ │ │ mentare noi care trebuie prezentate de │ II │ │ deținătorul autorizației de punere pe piață │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │C.I.4 Variații referitoare la schimbări semnificative│ │ │[] ale rezumatului caracteristicilor produsului ca│ │ │ urmare, în special, a unor informații noi │ II │ │ referitoare la calitate, preclinice, clinice │ │ │ sau de farmacovigilență │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I.5 Aplicabil medicamentelor autorizate prin │ Tipul variației │ │ procedura centralizată │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I.6 Schimbare (schimbări) în indicațiile │ Tipul variației │ │ terapeutice │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Adăugarea unei indicații terapeutice noi sau │ │ │ modificarea unei indicații aprobate │ II │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) Eliminarea unei indicații terapeutice │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I.7 Eliminarea: │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) unei forme farmaceutice │ IB │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) unei concentrații │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I.8 Introducerea unui nou sistem de │ Tipul variației │ │ farmacovigilență │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) care nu a fost evaluat de către ANMDM pentru │ │ │ alt produs al aceluiași deținător al autori- │ II │ │ zației de punere pe piață │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] b) care a fost evaluat de către ANMDM pentru alt │ │ │ produs al aceluiași deținător al autorizației │ IB │ │ de punere pe piață │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.I.9 Schimbări aduse unui sistem de farmacovigilență│ Tipul variației │ │ existent, așa cum este descris în DDSF │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Schimbarea persoanei calificate pentru │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ activitatea de farmacovigilență │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) Schimbări privind informațiile de contact ale │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ persoanei calificate pentru activitatea de │ │ │ │ │ farmacovigilență │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] c) Schimbarea procedurii de rezervă privind │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ persoana calificată pentru activitatea de │ │ │ │ │ farmacovigilență │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] d) Schimbări în cadrul bazei de date privind │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ siguranța (de exemplu, introducerea unei noi │ │ │ │ │ baze de date privind siguranța, inclusiv │ │ │ │ │ transferul colectării datelor privind siguranța│ │ │ │ │ Și/sau analiza și raportarea către noul sistem)│ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] e) Schimbări ale înțelegerilor contractuale │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ majore încheiate cu alte persoane sau organi- │ │ │ │ │ zații implicate în îndeplinirea obligațiilor │ │ │ │ │ privind farmacovigilența și menționate în DDSF,│ │ │ │ │ în special atunci când raportarea electronică │ │ │ │ │ a rapoartelor de caz individuale privind │ │ │ │ │ siguranța (ÎCSR), bazele de date principale, │ │ │ │ │ detectarea semnalelor sau compilarea RPAS │ │ │ │ │ (rapoarte periodice actualizate privind │ │ │ │ │ siguranța) sunt subcontractate │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] f) Eliminare de proceduri scrise de descriere a │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ activităților de farmacovigilență │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] g) Schimbarea locației în care se desfășoară │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ activități privind farmacovigilența │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] h) Alte modificări ale DDSF fără urmări asupra │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ funcționării sistemului de farmacovigilență │ │ │ │ │ (cum ar fi schimbarea principalelor locații de │ │ │ │ │ stocare/arhivare, schimbări administrative, │ │ │ │ │ actualizarea acronimelor, modificări aduse la │ │ │ │ │ denumirile pentru funcții/proceduri) │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] i) Schimbări privind un DDFS în urma evaluării │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ acestuia în raport cu alt medicament al │ │ │ │ │ aceluiași titular de autorizație de fabricație │ │ │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┤ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II│[] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │C.II Neaplicabil medicamentelor de uz uman │ Tipul variației │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │D Schimbări referitoare la PMF/VAMF │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┐ │[] z) Altă variație │ []IA []IB []II│[] Art. 5 │ │ │ │Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.l Schimbarea denumirii și/sau adresei │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ deținătorului certificatului VAMF │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.2 Schimbarea denumirii și/sau adresei │ []IA(NI)│ []IB*9)│Data aplicării: │ │ deținătorului certificatului PMF │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.3 Schimbarea deținătorului curent al │ []IA(NI)│[]IB*9) │Data aplicării: │ │ certificatului PMF sau transferul certifica- │ │ │ │ │ tului PMF către un nou deținător - și anume, │ │ │ │ │ o altă persoană juridică - │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.4 Schimbarea denumirii și/sau adresei unui │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ centru de transfuzii sanguine, inclusiv a │ │ │ │ │ centrelor de colectare a sângelui/plasmei │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.5 Înlocuirea sau adăugarea unui centru de │ │ │ colectare a sângelui/plasmei cu un centru deja│ IB │ │ inclus în PMF │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.6 Eliminare sau schimbare a regimului │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ (operațional/neoperațional) al unității │ │ │ │ │ (unităților)/centrului (centrelor) de │ │ │ │ │ colectare a sângelui/plasmei sau de analiză a │ │ │ │ │ donărilor și amestecurilor de plasmă │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.7 Adăugarea unui centru pentru colectarea de │ │ │ sânge/plasmă care nu este inclus în PMF │ II │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.8 Înlocuire sau adăugare a unui centru pentru │ │ │ analiza donărilor și/sau a amestecurilor de │ IB │ │ plasmă la o locație deja inclusă în PMF │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.9 Adăugarea unei locații pentru analiza │ │ │ donărilor și/sau a amestecurilor de plasmă, │ II │ │ care nu este inclusă în PMF │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.l0 Înlocuire sau adăugare a unei noi locații sau│ │ │ a unui nou centru (centre) de păstrare a │ IB │ │ plasmei │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.ll Eliminarea unei locații sau unui centru │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ (centre) de păstrare a plasmei │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.12 Înlocuire sau adăugare a unei organizații │ │ │ specializate în transportul de plasmă │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.13 Eliminarea unei organizații specializate în │ []IA │ []IB*)9│Data aplicării: │ │ transportul de plasmă │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.14 Adăugarea unei truse (kit) cu marca CE de │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ testare individuală a donărilor ca trusă │ │ │ │ │ (kit) de testare nouă sau ca înlocuitor al │ │ │ │ │ unei truse (kit) de testare existentă │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │[] D.15 Adăugarea unei truse (kit) fără marca CE de │ Tipul variației │ │ testare individuală a donărilor ca trusă │ │ │ (kit) de testare nouă sau ca înlocuitor al │ │ │ unei truse (kit) de testare existent │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] a) Noua trusă de testare nu a fost anterior │ │ │ aprobată în PMF pentru nici un alt centru │ II │ │ pentru analiza donărilor │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] b) Noua trusă de testare a fost aprobată în PMF │ │ │ │ │ pentru alt centru (centre) pentru analiza │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ donărilor │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.16 Schimbarea trusei (kitului)/metodei utilizate│ │ │ pentru testarea amestecurilor (testul │ II │ │ anticorpilor, antigenilor sau testul NAT) │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] D.17 Introducerea sau extinderea procedurii de │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ │ reținere a probelor în vederea confirmării │ │ │ │ │ aprobării pentru utilizare │ │ │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.18 Eliminarea perioadei de reținere a probelor │ │ │ în vederea confirmării aprobării pentru │ │ │ utilizare sau reducerea acesteia │ IB │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │[] D.19 Înlocuire sau adăugare de sisteme de │ Tipul variației │ │ închidere a recipientelor pentru păstrarea │ │ │ sângelui (cum ar fi, pungi, sticle) │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) Noile sisteme de închidere poartă marca CE │ []IA │[]IB*9) │Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┴────────┼────────────────┘ │[] b) Noile sisteme de închidere nu poartă marca CE. │ II │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

*Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────┐ │D.20 Schimbarea condițiilor de păstrare/transport │ Tipul variației │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┬────────┼────────────────┐ │[] a) condiții de depozitare și/sau transport │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ ├─────────────────────────────────────────────────────┼─────────┼────────┼────────────────┤ │[] b) perioada maximă de păstrare a plasmei │ []IA │ []IB*9)│Data aplicării: │ └─────────────────────────────────────────────────────┴─────────┴────────┴────────────────┘

Notă ────────── *9) Dacă una dintre condiții nu este îndeplinită și modificarea nu este listată în mod explicit ca o variație tip II. ──────────

┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.21 Introducerea unui test pentru markeri virali │ │ │ cu impact semnificativ asupra evaluării │ II │ │ siguranței virale │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.22 Schimbarea metodei de preparare a amestecului│ │ │ de plasmă (de exemplu, metoda de producție, │ IB │ │ dimensiunea amestecului, depozitarea │ │ │ probelor din amestecul de plasmă) │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘ ┌──────────────────┐ │ Tipul variației │ ┌─────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────┤ │[] D.23 Schimbarea etapelor de parcurs în cazul în │ │ │ care se constată retrospectiv că donarea/ │ │ │ donările ar fi trebuit să fie exclusă/ │ II │ │ excluse de la prelucrare (procedura │ │ │ "retrospectivă") │ │ └─────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────┘

---------

Sursă: legislatie.just.ro (Monitorul Oficial). Textul afișat este forma consolidată curentă.