privind modificarea Normelor și protocoalelor analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății publice nr. 906/2006
Văzând Referatul de aprobare al Direcției politica medicamentului nr. Cs. A. 5.522/2010,
având în vedere prevederile:
- titlului XVII "Medicamentul" din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății, cu modificările și completările ulterioare;
- Ordonanței Guvernului nr. 125/1998 privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările și completările ulterioare,
în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu completările ulterioare,
ministrul sănătății emite următorul ordin:
Partea a IV-a "Medicamente pentru terapii avansate" din Normele și protocoalele analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății publice nr. 906/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 706 din 17 august 2006, se modifică potrivit anexei care face parte integrantă din prezentul ordin.
Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Prezentul ordin intră în vigoare în 10 zile de la data publicării în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Prezentul ordin transpune prevederile Directivei 2009/120/CE a Comisiei din 14 septembrie 2009 de modificare a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman în ceea ce privește medicamentele pentru terapii avansate, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene nr. L 242 din 15 septembrie 2009.
Ministrul sănătății,
Cseke Attila
București, 1 iunie 2010.
Nr. 615.
1. INTRODUCERE
Cererile de autorizare de punere pe piață a medicamentelor pentru terapii avansate, definite la art. 2 alin. (1) lit. (a) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007 al Parlamentului European și al Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele pentru terapie avansată și de modificare a Directivei 2001/83/CE și a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 , trebuie să respecte cerințele privind formatul (modulele 1, 2, 3, 4 și 5) descrise în partea I a prezentelor norme și protocoale.
Se aplică cerințele tehnice pentru modulele 3, 4 și 5 privind medicamentele biologice descrise în partea I. Cerințele specifice privind medicamentele pentru terapii avansate descrise în secțiunile 3, 4 și 5 explică modul în care cerințele prevăzute în partea I se aplică medicamentelor pentru terapii avansate. În plus, acolo unde este cazul și ținându-se seama de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, au fost stabilite cerințe suplimentare.
Datorită naturii specifice a medicamentelor pentru terapii avansate, se poate aplica o abordare în funcție de riscuri pentru a determina cantitatea de date clinice, nonclinice și de calitate care trebuie incluse în cererea de autorizare de punere pe piață, în conformitate cu ghidurile științifice privind calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentelor menționate la pct. 6 din "Introducere și principii generale".
Analiza riscurilor poate acoperi întregul proces de dezvoltare a produsului. Factorii de risc care pot fi luați în considerare includ: originea celulelor (autologe, alogene, xenogene), capacitatea de proliferare și/sau diferențiere și de inițiere a unui răspuns imun, nivelul de manipulare celulară, combinarea celulelor cu molecule bioactive sau materiale structurale, natura medicamentelor pentru terapie genică, gradul competenței de replicare a virusurilor sau microorganismelor utilizate în vivo, nivelul de integrare a secvențelor de acizi nucleici sau a genelor în genom, funcționalitatea pe termen lung, riscul de oncogenicitate și modul de administrare sau utilizare. De asemenea, analiza riscurilor poate lua în considerare datele clinice și nonclinice disponibile sau experiența relevantă cu alte medicamente pentru terapii avansate înrudite. Orice abatere de la cerințele prezentelor norme și protocoale va fi justificată științific în modulul 2 din dosarul de cerere. Analiza riscurilor descrisă mai sus va fi, de asemenea, inclusă și descrisă, după caz, în modulul 2. În această situație, se vor discuta metodologia urmată, natura riscurilor identificate și implicațiile abordării în funcție de riscuri pentru programul de dezvoltare și evaluare și se vor descrie orice abateri de la cerințele prezentelor norme și protocoale care decurg din analiza riscurilor.
2. DEFINIȚII
În sensul prezentelor norme și protocoale, pe lângă definițiile stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007 , se aplică și definițiile prevăzute în secțiunile 2.1 și 2.2.
2.1. Medicament pentru terapie genică
Medicament pentru terapie genică înseamnă un medicament biologic cu următoarele caracteristici:
a) conține o substanță activă care include sau se compune dintr-un acid nucleic recombinant utilizat la om sau administrat acestuia, cu scopul de a ajusta, repara, înlocui, adăuga sau elimina o exprimare genetică;
b) efectul său terapeutic, profilactic sau de diagnostic este direct asociat cu secvența de acid nucleic recombinant pe care o conține sau cu produsul exprimării genetice a acestei secvențe. Medicamentele pentru terapie genică nu includ vaccinurile împotriva bolilor infecțioase.
2.2. Medicament pentru terapie celulară somatică
Medicament pentru terapie celulară somatică înseamnă un medicament biologic cu următoarele caracteristici:
a) conține sau se compune din celule ori țesuturi care au fost supuse unei manipulări substanțiale, astfel încât au fost modificate caracteristicile biologice, funcțiile fiziologice sau proprietățile structurale relevante pentru utilizarea clinică specifică, ori din celule sau țesuturi care nu sunt destinate utilizării pentru aceeași funcție esențială/aceleași funcții esențiale la primitor și la donator;
b) este prezentat ca având proprietăți sau este utilizat la om ori administrat acestuia pentru tratarea, prevenirea sau diagnosticarea unei boli prin acțiunea farmacologică, imunologică ori metabolică a celulelor și țesuturilor sale.
În sensul lit. a), nu sunt considerate manipulări substanțiale în special manipulările enumerate în anexa I la Regulamentul
(CE) nr. 1.394/2007.
3. CERINȚE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 3
3.1. Cerințe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate
Se va furniza o descriere a sistemului de trasabilitate pe care deținătorul autorizației de punere pe piață intenționează să îl instituie și să îl mențină pentru a asigura trasabilitatea medicamentului individual, a materiilor de start și a materiilor prime utilizate, incluzând toate substanțele care intră în contact cu celulele sau țesuturile pe care le poate conține, pe parcursul proceselor de aprovizionare de la surse, fabricare, ambalare, depozitare, transport și livrare către spitalul, instituția sau cabinetul particular în care se utilizează produsul.
Sistemul de trasabilitate va fi complementar și compatibil cu cerințele prevăzute în Directiva 2004/23/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 31 martie 2004 privind stabilirea unor standarde de calitate și securitate pentru donarea, obținerea, testarea, prelucrarea, conservarea, stocarea și distribuirea de celule și țesuturi umane, în ceea ce privește celulele și țesuturile umane, altele decât celulele sanguine, precum și cu Directiva 2002/98/C E a Parlamentului European și a Consiliului din 27 ianuarie 2003 privind stabilirea standardelor de calitate și securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea și distribuirea sângelui uman și a componentelor sangvine și de modificare a Directivei 2001/83/CE , în ceea ce privește celulele sanguine umane.
3.2. Cerințe specifice privind medicamentele pentru terapie genică
3.2.1. Introducere: produs finit, substanță activă și materii prime
3.2.1.1. Medicament pentru terapie genică care conține una sau mai multe secvențe de acid nucleic recombinant ori unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic Produsul finit este format din una sau mai multe secvențe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic, fiind formulat în recipientul său final destinat pentru utilizarea medicală specifică. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.
Substanța activă se compune din una sau mai multe secvențe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic.
3.2.1.2. Medicament pentru terapie genică care conține celule modificate genetic
Produsul finit este format din celule modificate genetic formulate în recipientul final destinat pentru utilizarea medicală specifică. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.
Substanța activă se compune din celule modificate genetic cu ajutorul unuia dintre produsele descrise în secțiunea 3.2.1.1.
3.2.1.3. În cazul medicamentelor formate din virusuri sau vectori virali, materiile prime sunt componentele din care se obține vectorul viral, respectiv sursa principală a vectorului viral ori plasmidele utilizate la transfecția celulelor de împachetare și a băncii de celule master a liniei celulare de împachetare.
3.2.1.4. În cazul produselor formate din plasmide, vectori nevirali și unul sau mai multe microorganisme modificate genetic, altele decât virușii sau vectorii virali, materiile prime sunt componentele utilizate pentru generarea celulei producătoare, respectiv plasmida, bacteriile-gazdă și banca de celule master a celulelor microbiene recombinante.
3.2.1.5. În cazul celulelor modificate genetic, materiile prime sunt componentele folosite la obținerea celulelor modificate genetic, respectiv materiile prime pentru producerea vectorului, vectorul și celulele umane sau animale. Principiile de bună practică de fabricație se aplică începând de la sistemul băncii utilizate pentru producerea vectorului.
3.2.2. Cerințe specifice
Pe lângă cerințele menționate la secțiunile 3.2.1 și 3.2.2 ale părții I, se aplică și următoarele cerințe:
a) Trebuie furnizate informații cu privire la toate materiile prime folosite la fabricarea substanței active, incluzând produsele necesare pentru modificarea genetică a celulelor umane sau animale și, după caz, pentru cultivarea și conservarea ulterioară a celulelor modificate genetic, luând în considerare eventuala absență a etapelor de purificare.
b) Pentru medicamentele care conțin un microorganism sau un virus, trebuie furnizate date privind modificarea genetică, analiza secvențelor, atenuarea virulenței, tropismul pentru anumite țesuturi și tipuri de celule, dependența de ciclul celular a microorganismului sau virusului, patogenitatea și caracteristicile tulpinii parentale.
c) Impuritățile aferente procesului și impuritățile aferente medicamentului trebuie descrise în secțiunile relevante din dosar, cu accent special pe contaminanții virali cu competență de replicare dacă vectorul este conceput să nu dețină competență de replicare.
d) Pentru plasmide, trebuie realizată cuantificarea diferitelor forme de plasmidă pe toată perioada de valabilitate a medicamentului.
e) Pentru celulele modificate genetic, trebuie testate caracteristicile celulelor înainte și după modificarea genetică, precum și înainte și după orice proceduri ulterioare de congelare/depozitare.
Pe lângă cerințele specifice medicamentelor pentru terapie genică, celulelor modificate genetic li se aplică și cerințele de calitate privind medicamentele pentru terapie celulară somatică și produsele obținute prin inginerie tisulară (a se vedea secțiunea 3.3).
3.3. Cerințe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică și produsele obținute prin inginerie tisulară
3.3.1. Introducere: produs finit, substanță activă și materii prime
Produsul finit este format din substanța activă preparată în recipientul său primar destinat pentru utilizarea medicală specifică și în asocierea sa finală pentru medicamente combinate pentru terapii avansate.
Substanța activă se compune din celulele și/sau țesuturile obținute prin inginerie genetică.
Se consideră materii prime și alte substanțe (de exemplu, scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule și/sau alte componente) care sunt combinate cu celulele manipulate din care fac parte integrantă, chiar dacă nu sunt de origine biologică. Materialele utilizate în timpul fabricării substanței active (de exemplu, medii de cultură, factori de creștere) și care nu sunt prevăzute a face parte din substanța activă sunt considerate materii prime.
3.3.2. Cerințe specifice
Pe lângă cerințele menționate la secțiunile 3.2.1 și 3.2.2 ale părții I, se aplică și următoarele cerințe:
3.3.2.1. Materii prime
a) Trebuie furnizate informații sintetice cu privire la donarea, obținerea și testarea de țesuturi și celule umane utilizate ca materii prime și produse în conformitate cu Directiva 2004/23/CE . Dacă se folosesc ca materii prime celule sau țesuturi bolnave (de exemplu, țesuturi canceroase), utilizarea acestora trebuie justificată.
b) Dacă sunt amestecate populații de celule alogene, trebuie descrise strategiile de amestecare și măsurile de asigurare a trasabilității.
c) Potențiala variabilitate introdusă prin țesuturile și celulele umane sau animale este considerată drept parte din validarea procesului de fabricație, caracterizarea substanței active și a produsului finit, dezvoltarea de teste de control, stabilirea specificațiilor și stabilitatea.
d) Pentru produsele pe bază de celule xenogene, trebuie furnizate informații privind sursa animalelor (cum ar fi originea geografică, date privind creșterea acestora, vârsta), criteriile specifice de acceptare, măsurile de prevenire și monitorizare a infecțiilor la animalele sursă/donatori, testarea animalelor pentru depistarea agenților infecțioși, incluzând microorganisme și virusuri cu transmitere verticală, și dovezi ale adecvării unităților în care sunt ținute animalele.
e) Pentru produsele pe bază de celule derivate din animale modificate genetic, trebuie descrise caracteristicile specifice ale celulelor asociate cu modificarea genetică. De asemenea, trebuie furnizate o descriere detaliată a metodei de creare și o caracterizare a animalului transgenic.
f) Pentru modificarea genetică a celulelor se aplică cerințele tehnice prevăzute la secțiunea 3.2.
g) Trebuie să se descrie și să se justifice schema de testare a oricăror substanțe suplimentare (scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule sau alte componente), care sunt combinate cu celule obținute prin inginerie din care fac parte integrantă.
h) Pentru scheme, matrice și dispozitive care se încadrează în definiția unui dispozitiv medical sau a unui dispozitiv medical implantabil activ, trebuie furnizate informațiile menționate la secțiunea 3.4, pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate.
3.3.2.2. Procesul de fabricație
a) Procesul de fabricație trebuie validat pentru a se asigura consecvența loturilor și proceselor, integritatea funcțională a celulelor pe toată durata procesului de fabricație și a transportului până în momentul aplicării sau administrării și adecvarea stării de diferențiere.
b) Dacă celulele sunt cultivate direct în interior sau pe o matrice, o schemă sau un dispozitiv, trebuie furnizate informații cu privire la validarea procesului de cultivare a celulelor, sub aspectul creșterii celulelor, funcționării și integrității combinației.
3.3.2.3. Caracterizare și strategie de control
a) Trebuie furnizate informații relevante cu privire la caracterizarea populației de celule sau a combinației de celule sub aspectul identității, purității (de exemplu, agenți microbieni și contaminanți celulari accidentali), viabilității, potenței, cariologiei, oncogenicității și conformității pentru utilizarea medicală specifică. Trebuie să se demonstreze stabilitatea genetică a celulelor.
b) Trebuie furnizate informații calitative și, dacă este posibil, cantitative despre impuritățile aferente produsului și procesului, precum și despre orice material care poate introduce produse de degradare în timpul fabricării. Gradul de determinare a impurităților trebuie justificat.
c) Dacă anumite teste pentru eliberarea seriilor nu pot fi efectuate pe substanța activă sau pe produsul finit, ci doar pe intermediari-cheie și/sau ca teste în timpul procesului, acest lucru trebuie justificat.
d) În cazul în care sunt prezente molecule biologic active (cum ar fi factori de creștere, citokine) drept componente ale produsului pe bază de celule, trebuie furnizată o caracterizare a impactului și interacțiunii acestora cu alte componente ale substanței active.
e) În cazul în care o structură tridimensională face parte din funcția prevăzută, starea de diferențiere, organizarea structurală și funcțională a celulelor și, dacă este cazul, matricea extracelulară generată trebuie incluse în caracterizarea acestor produse pe bază de celule. Dacă este necesar, investigațiile nonclinice pot completa caracterizarea fizico-chimică.
3.3.2.4. Excipienți
Excipientului utilizat/Excipienților utilizați în medicamentele pe bază de celule sau țesuturi (de exemplu, componentele mediului de transport) li se aplică cerințele privind excipienții noi stabilite în partea I, cu excepția cazului în care există date cu privire la interacțiunile dintre celule sau țesuturi și excipienți.
3.3.2.5. Studii de dezvoltare
Descrierea programului de dezvoltare trebuie să se refere la alegerea materialelor și proceselor. În special, trebuie discutată integritatea populației de celule, așa cum apar în formula finală.
3.3.2.6. Materiale de referință
Trebuie să se documenteze și să se caracterizeze un standard de referință relevant și specific pentru substanța activă și/sau produsul finit.
3.4. Cerințe specifice privind dispozitivele medicale care conțin medicamente pentru terapii avansate
3.4.1. Dispozitive medicale care conțin medicamente pentru terapii avansate menționate la art. 7 din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007
Trebuie furnizată o descriere a caracteristicilor fizice și a performanțelor produsului, precum și o descriere a metodelor de concepere a produsului.
Trebuie descrise interacțiunea și compatibilitatea dintre gene, celule și/sau țesuturi și componentele structurale.
3.4.2. Medicamentele combinate pentru terapii avansate definite la art. 2 alin. (1) lit. (d) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007
Părții celulare sau tisulare a medicamentului combinat pentru terapii avansate i se aplică cerințele specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică și produsele obținute prin inginerie tisulară menționate la secțiunea 3.3, iar în cazul celulelor modificate genetic se aplică cerințele specifice privind medicamentele pentru terapie genică menționate la secțiunea 3.2.
Dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ poate fi parte integrantă din substanța activă. În cazul în care dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ este combinat cu celulele în timpul fabricării sau al aplicării ori administrării produselor finite, acesta este considerat parte integrantă a produsului finit.
Trebuie furnizate informații cu privire la dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ (parte integrantă a substanței active sau a produsului finit), relevante pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate.
Aceste informații includ:
a) informații cu privire la alegerea și funcția prevăzută a dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ și demonstrarea compatibilității dispozitivului cu alte componente ale produsului;
b) dovezi ale conformității părții de dispozitiv medical cu cerințele esențiale prevăzute în anexa I la Directiva 93/42/CEE a Consiliului din 14 iunie 1993 privind dispozitivele medicale sau ale conformității părții de dispozitiv implantabil activ cu cerințele esențiale prevăzute în anexa I la Directiva 90/385/CEE a Consiliului din 20 iunie 1990 privind armonizarea legislațiilor statelor membre referitoare la dispozitivele medicale active implantabile;
c) după caz, dovezi ale conformității dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ cu cerințele BSE/TSE prevăzute în Directiva 2003/32/CE de instituire a unor specificații detaliate privind cerințele prevăzute de Directiva 93/42/CEE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale fabricate din țesuturi de origine animală;
d) dacă sunt disponibile, rezultatele oricărei evaluări a părții de dispozitiv medical sau a părții de dispozitiv medical implantabil activ realizate de un organism notificat în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE .
Organismul notificat care a efectuat evaluarea menționată la lit. d) pune la dispoziție, la cererea autorității competente care evaluează cererea, orice informații referitoare la rezultatele evaluării în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE . Acestea pot include informații și documente conținute în solicitarea de evaluare a conformității în cauză, în cazul în care aceste informații sunt necesare pentru evaluarea în ansamblu a medicamentului combinat pentru terapii avansate.
4. CERINȚE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 4
4.1. Cerințe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate
Este posibil ca cerințele menționate în modulul 4 din partea I referitoare la testarea farmacologică și toxicologică a medicamentelor să nu fie întotdeauna adecvate, din cauza proprietăților structurale și biologice unice și diverse ale medicamentelor pentru terapii avansate. Cerințele tehnice prevăzute la secțiunile 4.1, 4.2 și 4.3 explică modul de aplicare a cerințelor menționate în partea I la medicamentele pentru terapii avansate. Acolo unde este cazul și în funcție de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, s-au stabilit cerințe suplimentare.
Motivația dezvoltării nonclinice și criteriile utilizate la alegerea speciilor și modelelor relevante (în vitro și în vivo) trebuie discutate și justificate în sumarul nonclinic. Modelul de animal ales/Modelele de animale alese poate/pot include animale imunocompromise, knockout, "umanizate" sau transgenice. Trebuie avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la șoarece analizate la șoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru studiile de imunogenitate și imunotoxicitate.
Pe lângă cerințele prevăzute în partea I, trebuie furnizate și informații cu privire la siguranța, conformitatea și biocompatibilitatea tuturor componentelor structurale (cum ar fi matrice, scheme și dispozitive) și a oricăror substanțe suplimentare (de exemplu, produse celulare, biomolecule, biomateriale și substanțe chimice) care sunt prezente în produsul finit. Trebuie să se țină seama de proprietățile fizice, mecanice, chimice și biologice ale acestora.
4.2. Cerințe specifice privind medicamentele pentru terapie genică
Pentru stabilirea dimensiunii și a tipului de studii nonclinice necesare pentru determinarea nivelului adecvat de date nonclinice privind siguranța, trebuie să se țină seama de concepția și tipul de medicament pentru terapie genică.
4.2.1. Farmacologie
a) Se furnizează studii în vitro și în vivo ale acțiunilor asociate cu utilizarea terapeutică propusă (respectiv studii farmacodinamice de confirmare a conceptului), folosind modele și specii de animale relevante cu scopul de a demonstra că secvența de acid nucleic atinge ținta vizată (organul sau celulele-țintă) și îndeplinește funcția vizată (nivel de expresie și activitate funcțională). Se menționează durata funcționării secvenței de acid nucleic și schema de dozare propusă din studiile clinice.
b) Selectivitatea țintei: Dacă medicamentul pentru terapie genică este prevăzut să aibă o funcționalitate selectivă sau limitată la țintă, se prezintă studii pentru confirmarea specificității și duratei funcționalității și activității în celulele și țesuturile-țintă.
4.2.2. Farmacocinetică
a) Studiile de biodistribuție includ investigații referitoare la persistență, clearance și mobilizare. De asemenea, studiile de biodistribuție vizează și riscul de transmitere a liniei de germeni.
b) Se prezintă investigații privind excreția și riscul de transmitere la terți, împreună cu evaluarea riscurilor pentru mediu, cu excepția cazurilor în care în cerere se prezintă o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de produs în cauză.
4.2.3. Toxicologie
a) Trebuie evaluată toxicitatea medicamentului finit pentru terapie genică. În plus, în funcție de tipul de medicament, trebuie să se aibă în vedere testarea individuală a substanței active și a excipienților. Trebuie evaluat efectul în vivo al produselor asociate secvenței de acid nucleic exprimate care nu sunt destinate funcției fiziologice.
b) Studiile de toxicitate la doză unică se pot combina cu studii farmacologice și farmacocinetice privind siguranța, de exemplu, pentru investigarea persistenței.
c) Trebuie prezentate studii de toxicitate la doze repetate atunci când se prevede dozarea multiplă la subiecți umani. Modul și schema de administrare trebuie să reflecte cu strictețe dozarea clinică planificată. Pentru cazurile în care dozarea unică poate determina funcționalitatea prelungită a secvenței de acid nucleic la om, trebuie avute în vedere studii de toxicitate la doze repetate. Durata acestor studii poate fi mai lungă decât cea a studiilor standard de toxicitate, în funcție de persistența medicamentului pentru terapie genică și de potențialele riscuri anticipate. De asemenea, trebuie prezentată o justificare a duratei.
d) Trebuie studiată genotoxicitatea. Cu toate acestea, studiile standard de genotoxicitate se efectuează numai atunci când sunt necesare pentru testarea unei anumite impurități sau a unei anumite componente a sistemului de administrare.
e) Trebuie studiată carcinogenitatea. Nu sunt necesare studii standard de carcinogenitate efectuate pe rozătoare pe toată durata acestora de viață. Totuși, în funcție de tipul de medicament, se evaluează potențialul tumorigen pe modele în vivo/în vitro relevante.
f) Toxicitatea reproductivă și de dezvoltare: se furnizează studii privind efectele asupra fertilității și asupra funcției generale de reproducere. Se prezintă studii de toxicitate embriofetală și perinatală și studii privind transmiterea liniei de germeni, cu excepția cazurilor în care în cerere se prezintă o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de medicament în cauză.
g) Studii suplimentare de toxicitate
- Studii de integrare: se prezintă studii de integrare pentru orice medicament utilizat în terapie genică, cu excepția situației în care lipsa acestor studii este justificată științific, de exemplu, pentru că secvențele de acid nucleic nu pătrund în nucleul celulei. Pentru medicamentele utilizate în terapia genică considerate a fi incapabile de integrare se realizează studii de integrare dacă informațiile privind biodistribuția indică un risc de transmitere a liniei de germeni.
- Imunogenitate și imunotoxicitate: se studiază potențialele efecte imunogene și imunotoxice.
4.3. Cerințe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică și produsele obținute prin inginerie tisulară
4.3.1. Farmacologie
a) Studiile farmacologice primare trebuie să fie adecvate pentru a demonstra dovada conceptului. Trebuie studiată interacțiunea produselor pe bază de celule cu țesutul înconjurător.
b) Trebuie să se determine cantitatea de produs necesară pentru atingerea efectului dorit/dozei eficace și, în funcție de tipul de produs, frecvența de administrare.
c) Trebuie avute în vedere studii farmacologice secundare pentru a se evalua efectele fiziologice potențiale care nu sunt asociate cu efectul terapeutic dorit al medicamentului pentru terapie celulară somatică, al produsului obținut prin inginerie tisulară sau al substanțelor suplimentare, deoarece ar putea fi secretate molecule biologic active, pe lângă proteina (proteinele) de interes, sau proteina (proteinele) de interes ar putea avea situri-țintă nedorite.
4.3.2. Farmacocinetică
a) Nu sunt necesare studii farmacocinetice convenționale pentru investigarea absorbției, distribuției, metabolizării și excreției. Cu toate acestea, trebuie investigați parametri precum viabilitatea, longevitatea, distribuția, creșterea, diferențierea și migrarea, cu excepția cazurilor în care se prezintă în cerere o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de produs în cauză.
b) Pentru medicamentele utilizate în terapia celulară somatică și produsele obținute prin inginerie tisulară care produc în mod sistematic biomolecule active trebuie să se studieze distribuția, durata și volumul de expresie al acestor molecule.
4.3.3. Toxicologie
a) Trebuie evaluată toxicitatea produsului finit. Trebuie avute în vedere teste individuale ale substanței/substanțelor active, excipienților, substanțelor suplimentare și ale oricăror impurități asociate procesului.
b) Durata observațiilor poate fi mai mare decât la studiile de toxicitate standard, luându-se în considerare durata de viață anticipată a medicamentului și profilul său farmacodinamic și farmacocinetic. Trebuie furnizată o justificare a duratei.
c) Nu sunt necesare studii de carcinogenitate și genotoxicitate convenționale, cu excepția celor referitoare la potențialul tumorigen al produsului.
d) Trebuie studiate potențialele efecte imunogene și imunotoxice.
e) În cazul produselor pe bază de celule care conțin celule animale, trebuie tratate aspectele specifice de siguranță asociate, cum ar fi transmiterea la om a agenților patogeni xenogeni.
5. CERINȚE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 5
5.1. Cerințe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate 5
5.1.1. Cerințele specifice din această secțiune reprezintă cerințe suplimentare celor prevăzute în modulul 5 din partea I.
5.1.2. În situația în care aplicarea clinică a medicamentelor pentru terapii avansate impune o terapie concomitentă specifică și presupune proceduri chirurgicale, trebuie investigată și descrisă procedura terapeutică în ansamblu. Trebuie furnizate informații cu privire la standardizarea și optimizarea acestor proceduri în timpul dezvoltării clinice. În cazul în care dispozitivele medicale utilizate în timpul procedurilor chirurgicale pentru aplicarea, implantarea sau administrarea medicamentului pentru terapii avansate pot avea un impact asupra eficacității sau siguranței produsului pentru terapii avansate, trebuie furnizate informații cu privire la dispozitivele respective. Trebuie definită expertiza specifică necesară pentru realizarea activităților de aplicare, implantare, administrare sau urmărire. Ori de câte ori este necesar, se furnizează planul de formare a profesioniștilor din domeniul sănătății în ceea ce privește procedurile de utilizare, aplicare, implantare sau administrare a acestor produse.
5.1.3. Având în vedere că, datorită naturii medicamentelor pentru terapii avansate, procesul de fabricație a acestora se poate modifica pe parcursul dezvoltării clinice, pot fi necesare studii suplimentare pentru demonstrarea comparabilității.
5.1.4. În timpul dezvoltării clinice trebuie abordate riscurile care apar din cauza potențialilor agenți infecțioși sau a utilizării de materiale derivate din surse animale, precum și măsurile luate pentru a reduce aceste riscuri.
5.1.5. Selectarea dozei și graficul de administrare trebuie definite prin studii de determinare a dozei.
5.1.6. Eficacitatea indicațiilor propuse trebuie justificată prin rezultate relevante ale studiilor clinice care utilizează criterii de evaluare clinic semnificative pentru destinația de utilizare. În anumite condiții clinice, pot fi necesare dovezi ale eficacității pe termen lung. Trebuie prezentată strategia de evaluare a eficacității pe termen lung.
5.1.7. În planul de management al riscurilor se include o strategie pentru urmărirea pe termen lung a siguranței și eficacității.
5.1.8. În cazul medicamentelor combinate pentru terapii avansate, studiile de siguranță și eficacitate trebuie concepute pentru medicamentul combinat în ansamblul său și efectuate tot pe întregul ansamblu.
5.2. Cerințe specifice privind medicamentele pentru terapie genică
5.2.1. Studii farmacocinetice la om
Studiile farmacocinetice la om trebuie să includă următoarele aspecte:
a) studii de excreție, pentru a investiga excreția medicamentelor pentru terapie genică;
b) studii de biodistribuție;
c) studii farmacocinetice ale medicamentului și fracțiunilor de expresie a genelor (de exemplu, proteine exprimate sau semnături genomice).
5.2.2. Studii farmacodinamice la om
Studiile farmacodinamice la om trebuie să vizeze expresia și funcționarea secvenței de acid nucleic după administrarea medicamentului pentru terapie genică.
5.2.3. Studii de siguranță
Studiile de siguranță trebuie să abordeze următoarele aspecte:
a) apariția vectorului cu competență de replicare;
b) apariția de noi tulpini;
c) rearanjarea secvențelor genomice existente;
d) proliferarea neoplastică determinată de mutagenitatea inserțională.
5.3. Cerințe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică
5.3.1. Medicamente pentru terapie celulară somatică al căror mod de acțiune se bazează pe producerea uneia sau a mai multor biomolecule active definite
Pentru medicamentele utilizate în terapia celulară somatică al căror mod de acțiune se bazează pe producerea unei sau mai multor biomolecule active definite, trebuie abordat profilul farmacocinetic (în special, distribuția, durata și volumul de expresie) al acestor molecule, dacă este realizabil.
5.3.2. Biodistribuția, persistența și grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celulară somatică
Pe parcursul dezvoltării clinice trebuie urmărite biodistribuția, persistența și grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celulară somatică.
5.3.3. Studii de siguranță
Studiile de siguranță trebuie să abordeze următoarele aspecte:
a) distribuția și grefarea după administrare;
b) grefarea ectopică;
c) transformarea oncogenă și fidelitatea liniei de celule/țesuturi.
5.4. Cerințe specifice privind produsele obținute prin inginerie tisulară
5.4.1. Studii farmacocinetice
În cazul în care studiile farmacocinetice convenționale nu sunt relevante pentru produsele obținute prin inginerie tisulară, trebuie urmărite biodistribuția, persistența și degradarea componentelor produsului obținut prin inginerie tisulară în timpul dezvoltării clinice.
5.4.2. Studii farmacodinamice
Trebuie concepute studii farmacodinamice care trebuie adaptate la specificul produselor obținute prin inginerie tisulară. Trebuie prezentate dovezile de confirmare a conceptului și cinetica produsului pentru obținerea regenerării, reparării sau înlocuirii vizate. Trebuie avuți în vedere markerii farmacodinamici adecvați asociați funcției/funcțiilor și structurii vizate.
5.4.3. Studii de siguranță
Se aplică secțiunea 5.3.3.
--------
Sursă: legislatie.just.ro (Monitorul Oficial). Textul afișat este forma consolidată curentă.
Folosim cookie-uri pentru analiza traficului. Vezi Politica de confidențialitate pentru detalii.