Anexa 2

PROTOCOL TERAPEUTIC în ACROMEGALIE (H005E)

GHID DE DIAGNOSTIC

Acromegalia este o boală rară, caracterizată prin hipersecreție de hormon de creștere (growth hormone, GH), cu multiple complicații cardiovasculare, metabolice și care netratată scurtează durata vieții pacienților. Incidență anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. În peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrofe și rareori se datorează unor tumori extrahipofizare care secretă GHRH (de exemplu, pancreatice).

Criterii de diagnostic:

1. examen clinic endocrinologic: semne și simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremități în curs de lărgire și semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficiență hipofizară etc.

2. determinarea hormonului de creștere (GH) în cursul probei de toleranță orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore

3. determinarea insuline-like growth factor (IGF1) cu referință față de grupele de vărstă și sex din România conform standardelor elaborate de centrul care coordonează Programul Național de Tumori Endocrine din România.

4. imagistică - rezonanța magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră

5. Anatomopatologie cu imunocitochimie.

Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice și se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT și IGF1 crescut pentru vârsta și sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienților cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml este sugestivă de acromegalie activă cu risc crescut pentru complicații.

Există și cazuri de acromegalie cu GH crescut și IGF1 normal, ceea ce nu exclude tratamentul bolii; de asemenea se impune diagnosticul diferențial al IGF1 crescut cu GH normal în numeroase situații.

Diagnosticul etiologic se face prin imagistică tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.

Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidențiază celulele somatotrofe.

Complicații

1. Provocate de de excesul de GH și IGF1: cardiovasculare (hipertensiune arterială-HTA, cardiomiopatie secundara, aritmii, valvulopatii, insuficiență cardiacă), metabolice (diabet zaharat secundar), respiratorii (apnee de somn), osteoartropatie, sindrom de tunnel carpian, polipoză benignă de colon

2. Neurologice, date de expansiunea tumorala: sindrom de chiasmă optică, hipertensiune intracraniană

3. hipopituitarism în grade variate, în cazul macroadenoamelor hipofizare

Prognostic: pacienții cu acromegalie netratată au o mortalitate crescută de 2-4 ori față de populația generală. O metaanaliză a studiilor mai recente a arătat ca există un risc crescut cu 32% de mortalitate de toate cauzele.

GHID DE TRATAMENT

Obiective:

a. înlăturarea tumorii,

b. inhibarea hipersecreției de GH și normalizarea nivelelor IGF-1,

c. prevenirea sau corectarea complicațiilor pentru a asigura o durată de viață egală cu a populației generale.

Metode terapeutice:

1. chirurgia tumorii hipofizare

2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreției de GH, de scădere a IGF1)

3. radioterapia hipofizară

Mijloace de tratament:

1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecție pentru microadenoamele și macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm și atunci când tumora determină simptome compresive, în absența contraindicațiilor.

Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.

În cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluție locală sau a căror secreție nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii.

Complicațiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare și cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareză oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide și epistaxisul (apar la mai puțin de 1% dintre pacienți).

Contraindicațiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficiență cardiacă sau boală respiratorie severă.

2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenție terapeutică

- când pacientul preferă medicația orală

- la pacienți cu nivele mult crescute ale prolactinei și/sau nivele GH și IGF-1 modest crescute

- ca terapie adițională la agonistii de somatostatin la pacienții parțial responsivi la o doză maximală

Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariția disfuncțiilor valvulare cardiace. Deși la pacienții care primesc dozele convenționale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați prin efectuarea de ecocardiografie.

Studiile pe termen lung au indicat că agonistii de somatostatin pot reduce nivelul mediu sangvin al GH sub 2,5 ng/ml și să normalizeze IGF-1 seric la circa 44% și respectiv 34% dintre pacienți. La mulți dintre pacienții cu acromegalie care primesc astfel de medicație apare reducerea discretă a volumului tumoral.

Efecte adverse: balonarea și crampele abdominale în primele luni de tratament.

Frecvent apar multiplii calculi biliari mici și namol biliar dar rar se produce colecistită, scăderea secreției de insulină cu agravarea diabetului la unii dintre pacienți. Au existat câteva cazuri de pancreatită.

Efecte adverse: anomalii ale funcției hepatice și creșterea tumorii (<2 % din pacienți).

3. Radioterapia hipofizară este o metoda de a treia linie terapeutică; este indicată la:

- pacienții la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie și tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni.

- pacienți la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie și tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni și contraindicații la chirurgie

- pacienți cu contraindicații la tratamentul medicamentos

Radioterapia convențională (radioterapia fracționată conformațională sau radioterapia stereotactică) poate diminua nivelul GH și normaliza IGF-1 la peste 60% din pacienți, dar răspunsul maxim se atinge la 10-15 ani de la efectuarea radioterapiei. Pe această perioadă este necesar de obicei un tratament medicamentos.

O alternativă la radioterapia convențională este radioterapia focală în doză unică cu ajutorul Gamma Knife sau Cyber Knife, cu rate de remisiune în investigatie, între 29 și 60%. Radiochirurgia este preferată atunci când tumora are volum mai mic.

Complicațiile radioterapiei: insuficiență hipofizară, nevrită optică, complicații cerebrovasculare, riscul apariției unor tumori secundare.

PROTOCOL DE APLICARE A METODELOR TERAPEUTICE

Principii_Indicații

1. În microadenoamele hipofizare (<10 mm) și tumorile hipofizare mijlocii (diametrul de 10-20 mm), chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecția nu este completă, se administrează analogi de somatostatin; dacă efectul este parțial după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doza maximă, se aplică radioterapia și se continuă terapia cu analogi de somatostatin până ce radioterapia are efect (minim 5 ani)

2. În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecției complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin).

Dacă răspunsul este parțial, după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doza maximă, se recomandă tratamentul chirurgical. Dacă medicația și chirurgia nu normalizează producția de GH și IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia.

3. În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL ACROMEGALIEI.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ

1. Categorii de pacienți eligibili

Pacientul prezintă acromegalie în evoluție și se încadrează în una din următoarele situații:

A. Pacienți cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasmă optică.

B. Postoperator, în condițiile menținerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante.

C. Pacienți operați și iradiați, nevindecați după dublă terapie

D. Postiradiere, în primii 15 ani după radioterapie în condiții de contraindicație chirurgicală motivată medical și specificată în dosarul pacientului. Pacienții din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situația menținerii contraindicației pentru intervenția chirurgicală, contraindicație motivată medical în dosarul pacientului.

Pacienții care au depășit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluați în vederea terapiei chirurgicale de primă intenție, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu analogi de somatostatină.

2. Evaluarea minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):

A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:

a. Supresia GH în hiperglicemia provocată (se adm. p.o. 75 g glucoză)

Interpretare: în acromegalia activă GH seric peste 1 ng/ml în cursul hiperglicemiei provocate, în toate probele.

b. IGF1. O valoare crescută susține diagnosticul de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1 seric, în condițiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament. O valoare crescută a IGF1 în condițiile unui GH normal în OGTT nu asigură un diagnostic de certitudine, nici includerea în tratamentul medicamentos.

c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui la pacienții cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml se considera acromegalie activă

d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.

N.B. Absența restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condițiile criteriilor a. b. și c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni și evidenția complicațiile și a indica medicația adjuvantă.

- Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienții diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

- Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (la bărbați).

- Ex oftalmologic: FO, câmp vizual

- Electrocardiograma (EKG)

- Ecografie colecist

4. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicații (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanță pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci când CJAS o cer):

- Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicațiile cardiovasculare

- Colonoscopie - criteriu pentru depistarea și tratarea polipilor colonici cu potențial malign

- Polisomnografie cu și fără respirație sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea și tratarea apneei de somn

POSOLOGIE

LANREOTIDA (SOMATULINE PR)

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Acest preparat se administrează în doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În condiții de eficiență scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 7 zile. Creșterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.

OCTREOTID LAR (SANDOSTATIN LAR)

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiții de eficiență scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 28 zile. Creșterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.

Pentru pacienții cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentrațiile de GH sub 1æg/l și cu nivele normalizate de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin la recomandarea medicului endocrinolog.

În centrele de endocrinologie care au dotarea și experiența necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu agonist de somatostatină să se efectueze un test de supresie cu octreotid (măsurarea hormonului somatotrop - GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100æg sc) (vezi Clin Endocrinol - Oxford- 2005, 62, 282-288). Această Testare este opțională.

MONITORIZAREA ACROMEGALILOR în TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA

Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

În primul an de tratament: la 3 și 6 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament, apoi evaluări anuale.

Evaluările vor cuprinde:

- GH bazal(minim 4 probe la 4 ore interval), IGF1 seric, glicemie a jeun și hemoglobină glicozilată (la pacienții diabetici)

- examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual)

- ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual)

- examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)

- EKG și analize curente

După 3 ani de tratament fără intrerupere, medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea de inițială, cu mențiunea că GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză.

2. Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim:

● Simptomatologie controlată

● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH seric sub 1 ng/ml în OGTT

● IGF1 normal pentru vârstă și sex (valorile normale pentru populația din România vor fi stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel național de programul de sănătate publică pentru endocrinologie și tumori endocrine)

B. Criterii pentru răspuns parțial (incomplet)

● Simptomatologie controlată

● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore

● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu >50% din valoarea inițială

3. Criterii de ineficientă terapeutică:

● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau

● GH nesupresibil în timpul testului OGTT ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% față de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore

● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu >50% din valoarea inițială (apreciată cu aceeași metodă de dozare după același standard)

● Masa tumorală hipofizară evolutivă

La inițierea terapiei cu analog de somatostatin avizul de principiu al comisiei Casei Naționale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă: 30 mg lanreotid (1 fiolă Somatuline) la 14 zile sau 20 mg octreotid LAR la 4 săptămâni. Dacă după primele 3 luni răspunsul este parțial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea dozei maxime: lanreotid 30 mg im la 7 zile sau octreotid LAR 30 mg im la 4 săptămâni.

a. Dacă la evaluarea de 3 sau 6 luni sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeași doza până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni, apoi anual, pentru aprecierea siguranței tratamentului.

b. Dacă la evaluarea de 6 luni nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă după 3 luni de doza maximă de tratament cu analog de somatostatină, medicul curant are obligația de a propune o măsură terapeutică suplimentară (chirurgie, radioterapie sau blocant de receptor pentru GH, după caz). În caz contrar, terapia cu analogi de somatostatină nu va mai fi avizată de comisia CNAS.

c. Dacă la evaluarea de 6 luni, după 3 luni de doză maximă de tratament cu un analog de somatostatină, sunt îndeplinite criteriile de ineficiență terapeutică, tratamentul va fi întrerupt. Medicul evaluator poate cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligația de a transmite imediat documentația justificativă către comisia Casei Naționale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicației. Până la obținerea aprobării Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările inițiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză).

e. Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu lanreotidă sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naționale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN

● Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 6 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) și cărora nu li s-a efectuat o metoda terapeutică antitumorală complementară

● Pacienți care au criterii de ineficientă terapeutică

● Pacienți cu acromegalie neoperată care au beneficiat 6 luni de tratament cu analog de somatostatin care are eficiență parțială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienții pot deveni eligibili conform condițiilor de includere.

● Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate și comunicate comisiei Casei Naționale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit)

● Complianța scăzută la tratament și monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, atrage scoaterea din programul de gratuitate a acordării medicației.

CATEGORII DE PACIENȚI ELIGIBILI PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANȚI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT

1. Pacienții cu acromegalie în evoluție, operați, supuși radioterapiei, care au primit (incluși în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus)) și nu au indeplinit criteriile de eficiență a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiași protocol)

2. Pacienții cu acromegalie în evoluție, deși au fost operați, supuși radioterapiei, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.

Acești pacienți pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioadă de maxim 5 ani, dar fără a depăși 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentului cu pegvisomant (Somavert) este aceiași cu aceea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicația 1 sau 2 menționată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni)

POSOLOGIA TRATAMENTULUI CU PEGVISOMANT (SOMAVERT-R)

Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 20 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.

Ajustarea dozei trebuie făcută în funcție de concentrația serică de IGF-I. Concentrația serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creșterea cu câte 5 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce și menține concentrația serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta și sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim.

Doza maximă trebuie să nu depășească 30 mg/zi/ administrare.

Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant (Somavert)

Pacienții vor fi îndrumați către o clinică universitara, unde se vor efectua:

A. La interval de 4 săptămâni, în primele 6 luni:

B. La fiecare 6 luni:

C. Anual, în plus față de investigațiile de la punctul B:

Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant (Somavert)

1. Creșterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel inițial+/- apariția complicațiilor oftalmologice/neurologice

2. Creșterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului

3. Lipsa normalizării pentru vârstă și sex a IGF1 seric după 6 luni de tratament cu doză maximă. (determinare efectuată cu o metodologie și standarde ale valorilor populației din România stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel național de programul de sănătate publică de endocrinologie și tumori endocrine)

4. Lipsa de complianță a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.

5. Pacienți cu acromegalie activă care nu au dovezi ale ineficacității terapiei cu analogi de somatostatină

ASPECTE ORGANIZATORICE INSTITUȚIONALE

Diagnosticul și schema de tratament a unui bolnav acromegal se face de către un serviciu de endocrinologie dintr-un spital, prin explorari în condiții de internare. Alegerea metodelor terapeutice, a secvenței în care se aplică și a monitorizării eficienței terapiei este responsabilitatea unității sanitare și a medicilor implicati direct în îngrijirea bolnavilor.

Selectarea bolnavilor pentru tratamentul cu analogi de somatostatin sau cu blocanți de receptori de GH de tip Pegvisomant aparține medicului curant endocrinolog, care va respecta recomandările din ghidurile de consens diagnostic și terapeutic avizate de Ministerul Sănătății din România. Toți acromegalii care sunt incluși în programul de tratament medicamentos gratuit al CNAS vor fi incluși în baza de date națională a pacienților cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Național de Endocrinologie C.I Parhon)

Medicul endocrinolog are responsabilitatea completării fișei pacientului cu datele specifice de evaluare efectuate într-o clinică universitară, urmăririi și controlării curei, având permisiunea de a ajusta doza terapeutică, cu obligația de a înștiința CNAS și CJAS în cazul pacienților care primesc acest tratament gratuit prin Asigurările Sociale. Efectuarea tratamentului se face de regulă în ambulator, sub supravegherea medicului de familie.

Medicul curant endocrinolog completează fișa pacientului în două exemplare, după care înmânează un exemplar către Comisia de Specialitate CNAS prin intermediul CJAS care are în evidență pacientul respectiv. Medicul curant este direct răspunzător de corectitudinea datelor înscrise, și va atașa epicriza foii de observație a serviciului de endocrinologie care a internat pacientul, și buletinele de analize autorizate pentru explorările efectuate ambulator.

Comisia de experți a CNAS analizează fișa pacientului și comunică decizia trimițând câte un exemplar din recomandarea aprobată către CJAS care are obligația de a o transmite atât pacientului cât și medicului endocrinolog curant. Aprobarea dosarului asigură începerea curei și continuarea acesteia pe perioada recomandată conform protocolului, dacă nu intervin elemente susceptibile să o întrerupă (vezi criterii de excludere).

Pe baza aprobării, medicul curant stabilește doza și modul de administrare al medicamentului. Inițierea tratamentului care va fi prescris sub formă de rețetă fără contribuție personală, se va face exclusiv de medicul endocrinolog. Doar la inițierea tratamentului pacientul sau reprezentantul legal al acestuia se va prezenta la CJAS sau CASMB, în vederea comunicării numelor farmaciilor care vor onora prescripția cu analogi de somatostatin sau pegvisomant. Medicul de familie va continua tratamentul cu analogi de somatostatin sau pegvisomant în ambulatoriu, conform scrisorii medicale primită din partea medicului endocrinolog, urmând să îndrume pacientul către o clinică universitară, pentru evaluarea eficienței tratamentului. Clinica universitară va verifică includerea pacientului acromegal aflat sub tratament medicamentos antitumoral în baza de date națională a pacienților cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Național de Endocrinologie C.I Parhon)

Orice modificare în schema terapeutică, inclusiv întreruperea tratamentului, va fi comunicată în scris de către pacient sau de către medicul sau de familie medicului endocrinolog curant, clinicii universitare care a evaluat eficiența tratamentului și comisiei CNAS. În cazul unor controverse profesionale privind indicația și continuarea tratamentului, asocierea cu alte metode terapeutice, situații neprevăzute, etc. expertiza profesională endocrinologică va fi efectuată de unitatea sanitară desemnată de Ministerul Sănătății ca responsabilă de Programul Național pentru Tumori Endocrine.

Tratamentul comorbidităților are un impact important asupra calității vieții și mortalității.

Tratamentul eficace al hipersecreției GH/IGF-1 va controla aceste comorbidități în proporție variabilă, dar unele pot persista chiar și după controlul biochimic al acromegaliei (iar unele se pot ameliora chiar dacă nu se obține controlul biochimic). Toate complicațiile trebuie diagnosticate și tratate activ, indiferent de controlul GH și IGF-1.

Adaptat după ghidurile de consens european/internațional:

1. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, Chanson P, Frohman LA, Gaillard R, Ghigo E, Ho K, Jaquet P, Kleinberg D, Lamberts S, Laws E, Lombardi G, Sheppard MC, Thorner M, Vance ML, Wass JA, Giustina A. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005; 153: 737-40.

2. S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch, A. B. Grossman, D. Kleinberg, D. Clemmons, P. Chanson, E. Laws, J. Schlechte, M. L. Vance, K. Ho, and A. Giustina "Guidelines for Acromegaly Management: An Update" J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5): 1509-1517

PROTOCOL TERAPEUTIC în TUMORI NEUROENDOCRINE (H006C)

Tumorile neuroendocrine (TNE) afectează celulele sistemului neuroendocrin difuz, care secretă o mare varietate de peptide și neuroamine, determinând sindroame clinice diverse.

Locurile de origine ale TNE includ, (1) celulele enterocromafine ale tractului digestiv, (2) pancreasul endocrin, (3) celulele neuroendocrine din plămâni, bronhii și timus.

TNE sunt tumori rare, cu o incidență anuală estimată la 3-6 cazuri la 1 milion de locuitori.

Majoritatea TNE sunt maligne și metastazează în mod obișnuit în nodulii limfatici și ficat și, mai rar, în oase, plămâni și creier. În ciuda metastazării, aceste tumori au creștere lentă și activitate mitotică redusă, debut insidios, fiind diagnosticate după 1-2 ani de la debut.

TNE pot fi împărțite după tipul secreției endocrine și/sau după potențialul malign.

După secreția endocrină se împart în două: tumori funcționale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame, tumori carcinoide) și tumori nonfuncționale. TNE se pot asocia cu tumori ale altor glande endocrine, în special cu MEN (Neoplazie endocrină multiplă): MEN I (paratiroidă, hipofiză, pancreas endocrin) și MEN II (carcinom medular tiroidian, medulosuprarenală, paratiroidă). Sindromul carcinoid este expresia clinică a eliberării în circulația sistemică de amine bioactive (serotonină, histamină și tachikinine) și apare, de regulă, în stadiile de boală metastatică. Simptomatologia clasică include flush cutanat tranzitor, diaree, crampe abdominale.

După potențialul malign TNE se împart în mai multe clase: tumori bine /moderat diferențiate (benigne sau maligne); tumori slab diferențiate/anaplastice; carcinoide bronșice cu celule mici, atipice.

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii, chemoembolizarea arterei hepatice, chimioterapia citotoxică, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon). Noi agenți terapeutici (aflați în studii privind eficacitatea) includ radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină și chimioterapia cu inhibitori de receptori tirozin-kinazici.

Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid) reprezintă un tratament pentru controlul simptomatologiei clinice produsă de secreția aminelor biogene și pentru reducerea nivelului unor markeri hormonali; are efect limitat în reducerea volumului tumoral, și aceasta la tumorile bine/moderat diferențiate, care prezintă receptori de somatostatin sensibili. Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate. Există cazuri rezistente la tratament.

I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

1. Clinica

Prezența sindromului carcinoid (flush, diaree, obstrucție bronșică, cianoză cutanată) sau alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucție intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) sau asimptomatic

2. Criterii biochimice umorale

Markerii umorali biochimici pozitivi:

2.a. markeri umorali generali: cromogranina A, serotonina și 5-HIAA cu sensibilitate maximă; HCG(α,â), NSE, PP, tachikinina cu sensibilitate mai mică.

2.b. markeri umorali specifici pentru diverse tipuri ale tumorilor neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine.

3. Histopatologia cu imunohistochimie

3.a. imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE (Enolaza Neuronspecifica) și pentru receptori hormonali SST(1-5), pentru hormoni gastro enteropancreatici: VIP, gastrină, insulină, glucagon sau pentru serotonină, dopamină

3.b. index de proliferare (agent nuclear KI-67)

4. Imagistica

De regulă în momentul apariției sindromului clinic carcinoid, tumora este în fază metastatică.

Metodele de localizare tumorală pot fi CT, RMN, echoendoscopie digestivă, bronhoscopia, scintigramă osoasă*) (dacă există simptomatologie*))

O metodă cu specificitate mai mare, o reprezintă scintigrafia tip Octreoscan (cu radionucleizi, analogi ai somatostatinei, liganzi ai receptorilor pentru somatostatină), ca și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi ^11 C-5HTP; aceasta poate detecta mase tumorale mai mici de 0,3 cm. PET cu ^18 FDG este utilă uneori în identificare TNE slab diferențiate, anaplazice.

Metode imagistice tradiționale pot evidenția o masă tumorală primară sau metastatică, fără a preciza natura neuroendocrină: radiografie toracică, ecografie transabdominală, endoscopie digestivă, scintigrafie osoasă cu technețiu*) (dacă există simptome osoase)

Ghid diagnostic

- Caracteristici clinice ale sindromului carcinoid sugerează diagnosticul și de regulă, apar la pacienții cu metastaze hepatice multiple.

- Niveluri crescute de cromogranina A ± serotonina și acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu 3DS peste media laboratorului susțin diagnosticul de TNE funcționale. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor C tiroidiene sau paraneoplazici.

- Confirmarea imagistică a tumorii primare și/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET cu radiotrasori specifici, permite localizarea tumorii primare și a metastazelor.

- Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE și index de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE și trebuie însoțit de precizarea histopatologică a gradului de diferențiere (slab, moderat sau bun). Aceasta permite o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii.

- Tumori neuroendocrine cu secreții hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidențierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozari) sau în țesutul tumoral (imunohistochimic).

Tipuri de TNE conform Clasificării clinico-patologice a OMS (2000):

- tumori neuroendocrine bine diferențiate

- funcționale

- nefuncționale

- carcinom neuroendocrin bine diferențiat

- funcționale

- nefuncționale

- carcinom neuroendocrin slab diferențiat

- tumori mixte endocrine-exocrine

- mase de tip tumoral

GHID TERAPEUTIC

Obiectivele

Controlul simptomatologiei, reducerea volumului tumoral și a metastazelor cu ameliorarea calității vieții și prelungirea supraviețuirii.

Metode terapeutice:

A. Chirurgia radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor.

B. Tratament medical cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid LAR, etc)

C. Chimioterapia sistemică cu variate combinații

Terapia oncologică tintita cu inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici și proteinkinaze.

D. Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale.

E. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu^90 - DOTATOC și Lutețiu^177 - DOTA-octreotat

F. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, radiofrecvența, alcoolizare

G. Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament

Principii

1. Rezecția chirurgicală radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii.

2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferențiate anaplazice, cu celule mici; există mai multe cercetări clinice în desfășurare privind eficiența inhibitorilor de receptor tirozinkinazic.

Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin terapie adjuvantă.

3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică și nivelul hormonal dar este mai puțin eficient în reducerea volumului tumoral; se poate administra după tratamentul chirurgical sau în absența acestuia, în scop adjuvant, dacă sd. carcinoid este clinic manifest.

4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință.

5. Tratamentul cu Interferon este în investigații; se poate administra singur sau asociat cu analogi de somatostatină.

II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:

- Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină bine/moderat diferențiată (carcinoid sau nefuncțională) și carcinom neuroendocrin bine/moderat diferențiat (carcinoid sau nefuncțională) cu imunohistochimie pozitivă cromogranina A, sinaptofizină, NSE și index de proliferare KI-67, și cu tumora prezentă sau metastaze prezente postoperator.

- Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A ± serotonina serică sau 5-HIAA urinari)

- Niveluri crescute de cromogranina A și/sau serotonină în plasmă și 5-HIIA în urină și diagnostic histopatologic de TNE bine/moderat diferențiată.

- Tumoră neuroendocrină slab diferențiată cu condiția să fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid (și confirmate de un marker seric cu nivel crescut)

- Tumorile neuroendocrine diferențiate, funcționale, cu secreții hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcție de hormonul secretat și histochimia specifică), vor necesita și o corecție a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonină serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstrați în masa tumorală.

III. Criterii de eficacitate terapeutică:

Control optim (la 3 luni de tratament)

E. controlul simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid

F. normalizarea valorilor cromograninei A ± serotonină serică și 5-HIAA urinar

G. stabilizarea sau reducerea volumului tumoral

Control satisfăcător (la 3 luni de tratament)

IV. Criterii de ineficiență terapeutică (la 3 luni de tratament)

V. Posologie

A. Lanreotid (Somatulin) 30 mg i.m.de două ori pe lună, cu posibilitatea creșterii dozei la 30 mg i.m.de patru ori pe lună

B. Octreotid-LAR (sandostatin) 20 sau 30 mg i.m.o dată pe lună sau maxim de 2 ori pe lună C. Somatuline Autogel 120 mg-soluție injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotida, asigurând injectarea s.c.a 120 mg lanreotidă. Doza inițială recomandată este de 60- 120 mg sc. lanreotida administrată la interval 28 de zile.

Ținând cont de variabilitatea sensibilității tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi de somatostatină cu acțiune scurtă (Somatostatin 100 æg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranța.

Doza inițială este de o injecție de Lanreotid 30 mg intramusculară la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, im. odată pe luna. În cazul unui răspuns insuficient după 3 luni, apreciat după simptomele clinice și umorale, frecvența poate crește la maxim o injecție de Lanreotid 30 mg imla fiecare 7 zile sau Sandostatin LAR 30 mg im o dată pe luna.

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

VI. Monitorizarea tratamentului

Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog.

Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul Național de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătății.

Perioadele de timp la care se face monitorizarea:

● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată de medicul curant

● dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin satisfăcător, cu preparatul și doza recomandată anterior, reevaluarea se face la împlinirea unui an de tratament

● dacă preparatul și doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomandă creșterea dozei dar nu peste doza maximă din ghid, cu reevaluare după alte 3 luni

● dacă după doza maximă de anlog de somatostatin administrată 3 luni se constată ineficiența terapiei, tratamentul se intrerupe

VII. Procedura de avizare a terapiei:

La inițierea terapiei cu analog de somatostatină avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 6 luni de tratament, dintre care 3 luni cu doza initiala (vezi Posologia și Monitorizare)

VIII. Criterii de întrerupere a terapiei

- absența controlului terapeutic satisfăcător după 3 luni de tratament cu doza maximă (persistența sindromului clinic carcinoid și a nivelurilor nesupresate a markerilor umorali)

- apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor

- lipsa de complianță la tratament și monitorizare

- decesul pacientului

IX. Medicii curanți (prescriptori) sunt medicii endocrinologi și/sau oncologie și/sau gastroenterologi.