Anexa 7

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND

UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM,

****ADALMUMABUM, ****ETANERCEPTUM, ****RITUXIMABUM

I. Definiția afecțiunii/Stadializarea afecțiunii

Poliartrita reumatoidă (PR) reprezintă reumatismul inflamator cel mai frecvent, ea afectând aproximativ 1% din populația generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluție severă și progresiv agravantă, generând durere și inflamație articulară, distrucții osteocartilaginoase și handicap funcțional. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Rezultă astfel că poliartrita reumatoidă reprezintă nu numai o importantă problemă medicală ci și o problemă socială, de sănătate publică.

II. Tratament, monitorizare, criterii de includere și excludere

Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii și trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).

Cele mai utilizate terapii remisive sunt reprezentate de:

- Methotrexatum - doza maximă uzuală: 20 mg/săptămâna, reprezintă de obicei preparatul remisiv de prima alegere, cu excepția cazurilor când este contraindicat sau nu este disponibil pe piața farmaceutică;

- Leflunomidum - 20 mg/zi, poate fi prescris inclusiv ca primă alegere, fiind o alternativă la MTX, sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piața farmaceutică;

- Sulfasalazinum - doza de întreținere uzuală minim 2g/zi (funcție de toleranță), poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativă la MTX sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piața farmaceutică;

- Hydroxychloroquinum - 400 mg/zi;

- Ciclosporinum 3 - 5 mg/kgc/zi;

- Azathioprinum 100 mg/zi;

- Saruri de Aur - 50 mg/săptămână.

Funcție de particularitățile cazului tratat și de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament și indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere.

În funcție de evoluția monitorizată clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3 luni), medicul curant va modifica schema de tratament utilizând DAS 28 ca indicator global de evoluție al afecțiunii.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca non responder sau parțial responder la tratamentul remisiv clasic, situație în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice.

A. Terapia anti-TNF α

A.1. Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanți de TNF α (****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****Etanerceptum).

Este necesară indeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);

2. Pacienți cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puțin: 5 sau mai multe articulații cu sinovita activă (articulații dureroase și tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii:

2.1. redoare matinală peste 60 minute

2.2. VSH > 28 mm la o ora

2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

3. Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 soluții terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepția cazurilor cu contraindicație la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piața farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistența criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată și tolerată din preparatul remisiv respectiv.

4. Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoza, în condițiile în care această populație are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienții testați pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniția după minim o lună de tratament profilactic.

Ținând cont de riscul reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice se impune la inițierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs și Ac VHC.

A. 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanți de TNF α

La bolnavii la care sunt indeplinite criteriile privind inițierea terapiei cu blocanți TNF medicul curant va alege, funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

1. ****Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de infliximabum până la 10mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

2. ****Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică).

3. ****Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se folosește asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.

A.3. Evaluarea raspunsului la tratamentul cu blocanți de TNF α

Tratamentul biologic anti TNF α este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei.

Evaluarea raspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.

Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulații tumefiate și/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum și a reactanților de fază acută a inflamației, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat și poate continua tratamentul cu condiția respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fișei de evaluare.

Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:

1. NAD: numărul articulațiilor dureroase;

2. NAT: numărul articulațiilor tumefiate;

3. VAS: scala analogă vizuală (milimetri) pentru evaluarea globală a activității bolii, de către pacient;

4. VSH (la 1 h), calculat conform fișei de evaluare, ținându-se cont de următoarele semnificații:

4.1. DAS 28 ≤ 2,6 = remisiune

4.2. 2,6 < DAS 28 ≤ 3,2 = activitate scazuta

4.2. 3,2 < DAS 28 < 5,1 = activitate medie

4.3. DAS 28 ≥ 5,1 = activitate intensa.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca non responder sau parțial responder la tratamentul administrat.

Cazul este considerat ca non responder/parțial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne ≥ 5,1 sau scade cu mai puțin de 1,2 față de evaluarea anterioara. O valoare a DAS 28 ≤ 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută.

În condițiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se crește treptat doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienții non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune inițierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF α (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de implinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuala de eficacitate.

Complexitatea și riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

A.4. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu blocanti de TNF α

1. pacienți cu infecții severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste;

2. pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

6. sarcina/alăptarea;

7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum și DCI adalimumabum);

8. afecțiuni maligne;

9. pacienți cu lupus sau sindroame asemanatoare lupusului;

10. orice contraindicații recunoscute ale blocanților de TNF α;

11. infecții virale cronice VHB datorită posibilității reactivării virale și se folosesc cu prudență la cei cu infecție cronica VHC, cu avizul și recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecțioase și cu monitorizare atentă.

B. Terapia anti CD-20 (****Rituximabum)

B.1. Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum:

Pacienți cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți anti TNF- α (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienții care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu rituximabum și au indicație de continuare a terapiei vor fi evaluați ca și continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la inițierea terapiei (foaia de observație copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum

Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.

B.3. Evaluarea raspunsului la tratamentul cu Rituximabum

Evaluarea raspunsului la tratament se face în intervalul 4 - 6 luni de la inițiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu >1,2.

Repetarea tratamentului se va face după cel puțin 6 luni doar la responderi, în condițiile în care:

- există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2), sau

- se produce o reactivare a bolii (cresterea DAS28 cu ≥ 1,2).

B.4. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu Rituximabum:

1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine,

2. infecții severe precum: stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții cu germeni oportuniști,

3. insuficiență cardiacă severă (clasa III,IV NYHA),

4. sarcina și alăptarea,

5. administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.

III. Prescriptori:

1. Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal și semnează fișa pacientului care conține date despre: diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă după criteriile ACR; istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluție sub tratament, data inițierii și data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenți biologici (justificare); starea clinică (număr de articulații dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcționale) și nivelul reactanților de faza acută a inflamației (VSH, CRP cantitativ), avizul medicului pneumolog.

Scala analoga vizuala (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fișa, acesta semnând și datând personal.

Pentru inițierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) a diagnosticului, a gradului de activitate al bolii și a necesității instituirii tratamentului biologic. În acest sens, la dosarul de inițiere a terapiei biologice se va anexa copia biletului de externare semnat și parafat de un medic în specialitatea reumatologie și avizat de șeful de secție al clinicii universitare sau al centrului de reumatologie.

3. Medicul curant care intocmește integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale furnizate, având obligația de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului și a le pune la dispoziția Comisiei de experți de la nivelul Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidențial al informației despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat.

ALGORITM DE TRATAMENT POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ