Anexa 1

A. INFORMAȚII ADMINISTRATIVE

1. Produsul medicinal veterinar care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea acestuia și denumirea substanței/substanțelor active, împreună cu concentrația, forma farmaceutică, calea și metoda de administrare conform art. 12 alin. (5) lit. f) din norma sanitară veterinară și o descriere a prezentării comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetă și prospectul însoțitor conform art. 12 alin. (5) lit. l).

2. Se prezintă numele și adresa solicitantului, împreună cu numele și adresele fabricanților și ale sediilor implicate în diferite etape ale fabricației, testării și livrării produsului medicinal, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit și ale fabricantului/fabricanților substanței/substanțelor active și dacă este relevant, numele și adresa importatorului.

3. Solicitantul specifică numărul și titlurile volumelor documentației prezentate în sprijinul cererii și indică mostrele prezentate, dacă acestea există.

4. La informațiile administrative se anexează un document care atestă faptul că producătorul este autorizat să fabrice produsele medicinale veterinare în cauză, conform definiției din art. 47 din norma sanitară veterinară, împreună cu o listă a țărilor în care s-a acordat autorizația, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, precum și o listă a țărilor în care a fost depusă sau refuzată o cerere.

B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL ÎNSOȚITOR

1. Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară.

2. Se prezintă o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar și cea de pe ambalajul secundar acestuia, în conformitate cu titlul V, împreună cu un prospect însoțitor, în cazul în care acesta este cerut în temeiul art. 65 din norma sanitară veterinară. În plus, solicitantul furnizează una sau mai multe mostre sau machete ale prezentării/prezentărilor finale a/ale produsului medicinal veterinar, în cel puțin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizată în alb și negru și pe suport electronic, în cazul în care a fost obținut în acest sens acordul prealabil din partea autorității competente.

C. REZUMATUL DETALIAT ȘI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE

1. În conformitate cu art. 12 alin. (5) din norma sanitară veterinară, sunt furnizate rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice - fizico-chimice, biologice sau microbiologice, ale testelor privind siguranța și reziduurile, ale testelor clinice și preclinice și ale testelor de evaluare a riscurilor potențiale pentru mediu prezentate de produsul medicinal veterinar.

2. Fiecare rezumat detaliat și rezumat al aspectelor critice este redactat în funcție de nivelul cunoștințelor științifice la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conțin o evaluare a diverselor teste și studii efectuate, care constituie dosarul autorizației de comercializare, și se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calității, a siguranței și a eficacității produsului medicinal veterinar. Acestea prezintă detaliile privind rezultatele testelor și ale studiilor incluse la dosar, precum și trimiteri bibliografice precise.

3. Toate datele importante se prezintă pe scurt într-o anexă, redactată, ori de câte ori este posibil, sub formă de tabele sau grafice. Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice fac trimiteri precise la informațiile cuprinse în documentația principală.

4. Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice sunt semnate și datate și se anexează la acestea informații privind educația, pregătirea și experiența profesională a autorului acestora. Se declară relațiile profesionale ale autorului cu solicitantul.

5. În cazul în care substanța activă a fost inclusă într-un produs medicinal de uz uman autorizat în conformitate cu cerințele prevederilor Normelor și protocoalelor analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor aprobate prin Ordinul ministrului sănătății publice nr. 906/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 706 din 17 august 2006, ce transpune în legislația națională anexa I la Directiva Parlamentului European și a Consiliului 2001/83/CE sau în baza Regulamentului Parlamentului European și al Consiliului nr. 726/2004/CE , rezumatul global privind calitatea, prevăzut în Partea I, modulul 2, pct. 2.3 din Anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 906/2006, poate înlocui rezumatul privind documentația referitoare la substanța activă sau la produsul medicinal, după caz.

6. În cazul în care autoritatea competentă a anunțat în mod public că informațiile chimice, farmaceutice și biologice/microbiologice referitoare la produsul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul documentului tehnic comun, rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice pot fi prezentate în formatul rezumatului global privind calitatea.

7. În cazul unei cereri privind o specie de animale sau al unor instrucțiuni care reprezintă sectoare mai mici ale pieții, formatul rezumatului global privind calitatea poate fi utilizat fără acordul prealabil al autorităților competente.

Principii și cerințe fundamentale

1. Datele și documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară, se prezintă în conformitate cu cerințele de mai jos.

2. Datele farmaceutice, respectiv fizico-chimice, biologice sau microbiologice includ pentru substanța activă sau substanțele active și pentru produsul finit informații privind procesul de fabricație, caracterizarea, proprietățile, cerințele și procedurile de control al calității, stabilitatea, precum și o descriere a compoziției, a dezvoltării și a prezentării produsului medicinal veterinar.

3. Sunt aplicabile toate monografiile, inclusiv monografiile generale și capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene.

4. Toate metodele de testare îndeplinesc criteriile pentru analiza și controlul calității materiilor prime și ale produsului finit și trebuie să țină cont de orientările și cerințele stabilite. Se prezintă și rezultatele studiilor de validare.

5. Descrierea metodelor de testare trebuie să fie detaliată și suficient de precisă, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea autorității competente; se descrie suficient de detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza și, dacă este posibil, se prezintă și o schemă a acestuia. Se adaugă formulele reactivilor de laborator pentru fiecare metodă de preparare, dacă acest lucru este necesar. Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, descrierea menționată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

6. În cazul în care este relevant, se utilizează materialele de referință chimice și biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale și standarde de referință, acestea se identifică și se descriu detaliat.

7. În cazuri în care substanța activă a fost inclusă într-un produs medicinal de uz uman autorizat în conformitate cu cerințele din Normele și protocoalelor analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea produselor medicinale aprobate prin Ordinul ministrului sănătății publice nr. 906/2006, informațiile chimice, farmaceutice și biologice/microbiologice prevăzute în modulul 3 din respectivele Norme și protocoale analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor, pot înlocui documentația referitoare la substanța activă sau la produsul finit, după caz.

8. Informațiile chimice, farmaceutice și biologice/microbiologice referitoare la substanța activă sau produsul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul documentului tehnic comun, în cazul în care autoritatea competentă a făcut publică această posibilitate.

9. În cazul unei cereri privind o specie animală sau al unor instrucțiuni care reprezintă sectoare mai mici ale pieții, formatul documentului tehnic comun poate fi utilizat fără acordul prealabil al autorităților competente.

A. DATE CALITATIVE ȘI CANTITATIVE ALE CONSTITUENȚILOR

1. Date calitative

1.1. Datele calitative ale tuturor constituenților produsului medicinal veterinar reprezintă descrierea următoarelor:

1.2. La datele prevăzute la subpunctul 1.1. se adaugă orice alte date relevante referitoare la ambalajul primar și, după caz, la ambalajul secundar și, dacă este cazul, la modul de închidere, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar și care se livrează împreună cu acesta.

2. Terminologie uzuală

Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenților produselor medicinale veterinare reprezintă, fără a aduce atingere aplicării prevederilor art. 12 alin (5) lit. c) din norma sanitară veterinară:

3. Date cantitative

3.1. Pentru a furniza datele cantitative privind toate substanțele active ale produselor medicinale veterinare, este necesar, în funcție de forma farmaceutică în cauză, să se specifice, pentru fiecare substanță activă, masa sau numărul de unități de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe unitate de masă sau volum. Unitățile de activitate biologică se utilizează pentru substanțele care nu pot fi definite chimic. Dacă a fost definită o unitate internațională de activitate biologică de către Organizația Mondială a Sănătății, aceasta va fi utilizată. În cazul în care nu există o unitate internațională definită, unitățile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să ofere informații clare cu privire la activitatea substanței prin utilizarea, după caz, a unităților din Farmacopeea europeană. Ori de câte ori este posibil, activitatea biologică se indică pe unități de masă sau volum. La informațiile menționate se adaugă:

3.2. Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați sunt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora și, dacă este necesar sau relevant, cu ajutorul masei radicalului sau radicalilor activi ai moleculei.

3.3. Pentru produsele medicinale veterinare care conțin o substanță activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri pentru obținerea autorizației de comercializare într-un stat membru al Uniunii Europene, datele cantitative cu privire la o substanță activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa radicalului sau radicalilor activi din moleculă. Compoziția cantitativă a tuturor produselor medicinale veterinare, autorizate ulterior în statele membre ale Uniunii Europene, se stabilește în același mod pentru aceeași substanță activă.

4. Dezvoltarea farmaceutică

Trebuie furnizată o explicație privind alegerea compoziției, a constituenților, a ambalajului primar, a unui eventual ambalaj suplimentar și, dacă este cazul, a unui ambalaj exterior, a funcției excipienților în produsul finit și a metodei de fabricație a produsului finit. Explicația respectivă trebuie susținută cu date științifice referitoare la dezvoltarea farmaceutică. Trebuie să se declare supradozarea la fabricație și să se prezinte justificarea acesteia. Trebuie demonstrat faptul că instrucțiunile de utilizare și caracteristicile microbiologice - puritatea microbiologică și activitatea antimicrobiană - sunt adecvate pentru utilizarea prevăzută a produsului medicinal veterinar, după cum este specificat în dosarul cererii pentru obținerea autorizației de comercializare.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAȚIE

1. Trebuie indicate denumirea, adresa și responsabilitatea fiecărui producător și fiecare loc de producție propus sau instalație asociată cu procesul de fabricare și testare.

2. Descrierea metodei de fabricație care se anexează la cererea pentru obținerea autorizației de comercializare, conform art. 12 alin. (5) lit. d) din norma sanitară veterinară, se redactează astfel încât să ofere o imagine corespunzătoare cu privire la natura operațiilor utilizate.

3. În acest sens, descrierea include cel puțin următoarele:

C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME

1. Cerințe generale

În sensul prezentei secțiuni, materiile prime reprezintă toți constituenții produsului medicinal veterinar și, dacă este necesar, ai recipientului acestuia, inclusiv ai sistemului de închidere a acestuia, menționat la secțiunea A, pct. 1.

Dosarul include specificățiile și informațiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calității tuturor loturilor de materii prime.

Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie conforme cu declarațiile din cererea de acordare a autorizației de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menționate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de către materiile prime respective a cerințelor de calitate prevăzute în farmacopee.

În cazul în care a fost emis un certificat de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor - EDQM - pentru o materie primă, substanța activă sau excipient, acest certificat constituie referință la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană.

În cazul în care se face trimitere la un certificat de conformitate, producătorul prezintă solicitantului, în scris, asigurarea că procesul de fabricație nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor.

Certificatele de analiză sunt prezentate pentru materiile prime pentru a demonstra conformitatea cu specificăția definită.

1.1. Substanțe active

Trebuie indicate denumirea, adresa și responsabilitatea fiecărui producător și fiecare loc de producție propus sau instalație asociată cu procesul de fabricare și testare a unei substanțe active.

Pentru o substanță activă bine definită, producătorul substanței active sau solicitantul poate să prezinte informațiile următoare într-un document separat, adresat direct autorităților competente sub forma unui dosar standard al substanței active:

În acest caz, producătorul trebuie, totuși, să furnizeze solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Fabricantul confirmă, în scris, solicitantului că asigură producerea unor loturi constante și faptul că procesul de fabricație sau specificățiile tehnice nu se modifică fără informarea solicitantului. Documentele și datele care vin în sprijinul cererii pentru o astfel de modificare trebuie furnizate autorităților competente; aceste documente și date trebuie furnizate, de asemenea, solicitantului, în cazul în care se referă la partea privind modificările din dosarul standard al substanței active.

În plus, trebuie furnizate informații privind metoda de fabricație, controlul calității și impuritățile, precum și o demonstrare a structurii moleculare, în cazul în care nu este disponibil un certificat de conformitate pentru substanța activă.

Informațiile privind procesul de fabricație includ o descriere a procesului de fabricație a substanței active care reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanței active. Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanței, respectiv substanțelor active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul acestor materiale. Se furnizează informații care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.

Informațiile privind controlul calității conțin testele, inclusiv criteriile de acceptare efectuate în fiecare etapă critică, informații privind calitatea și controlul produșilor intermediari și validarea procesului și/sau studiile de evaluare, după caz. De asemenea, acestea conțin date de validare pentru metodele de analiză aplicate substanței active, după caz.

Informațiile privind impuritățile indică impuritățile previzibile împreună cu nivelurile și natura impurităților observate. De asemenea, acestea conțin, după caz, informații privind siguranța acestor impurități.

Pentru produsele medicinale veterinare biotehnologice, demonstrarea structurii moleculare include secvența schematică a aminoacizilor și masa moleculară relativă.

1.1.1. Substanțe active enumerate în farmacopei

Monografiile generale și specifice ale Farmacopeii europene se aplică pentru toate substanțele active care sunt prezentate în aceasta.

Constituenții care îndeplinesc cerințele din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi considerați conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitară veterinară. În acest caz, descrierea metodelor de analiză și a procedurilor este înlocuită în fiecare secțiune corespunzătoare cu o trimitere adecvată la farmacopeea în cauză.

În cazurile în care o specificăție dintr-o monografie din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea națională a unui stat membru al Uniunii Europene este insuficientă pentru asigurarea calității substanței, autoritățile competente pot solicita mai multe specificății corespunzătoare, inclusiv limitele stabilite cu ajutorul procedurilor de analiză validate, care se aplică impurităților specifice.

Autoritățile competente informează autoritățile care răspund de farmacopeea în cauză. Deținătorul autorizației de comercializare prezintă autorităților care răspund de farmacopeea în cauză detalii privind presupusa insuficiență și specificățiile suplimentare aplicate.

În cazul în care nu există o monografie în Farmacopeea europeană pentru o substanță activă, dar această substanță este descrisă în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, această monografie poate fi utilizată.

În cazurile în care o substanță activă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta și conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei țări terțe, dacă conformitatea acesteia este demonstrată; în astfel de cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei însoțită de o traducere, după caz. Trebuie prezentate date care să demonstreze capacitatea monografiei de a controla în mod adecvat calitatea unei substanțe active.

1.1.2. Substanțe active care nu figurează într - o farmacopee

Constituenții care nu sunt prezentați în nicio farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie să conțină următoarele date:

Aceste date demonstrează că setul de metode de testare propus este suficient pentru a controla calitatea substanței active pornind de la sursa definită.

1.1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea

În cazul în care biodisponibilitatea produsului medicinal veterinar depinde de acestea, se furnizează următoarele informații referitoare la substanțele active, fie că sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanțelor active:

Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplică substanțelor utilizate numai în soluție.

1.2. Excipienți

1.2.1. Monografiile generale și specifice ale Farmacopeii europene se aplică pentru toate substanțele care sunt prezentate în aceasta.

1.2.2. Excipienții respectă cerințele monografiei adecvate din Farmacopeea europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei țări terțe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată. Dacă este cazul, teste suplimentare pentru controlul parametrilor, cum ar fi dimensiunea particulelor, sterilitatea și solvenții reziduali, completează cerințele monografiei. În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, o specificăție este propusă și justificată. Trebuie îndeplinite cerințele privind specificățiile, astfel cum sunt stabilite la pct. 1, subpunctul 1.1.2 lit. a) - e), privind substanța activă. Metodele propuse și datele de validare care le susțin sunt prezentate.

1.2.3. Coloranții care vor fi incluși în produsele medicinale veterinare trebuie să respecte cerințele normei sanitare veterinare aprobate prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor și mediului nr. 728/2003, cu excepția anumitor produse medicinale veterinare pentru uz topic, cum ar fi zgărzile insecticide și crotaliile, în cazul în care utilizarea altor coloranți este justificată.

1.2.4. Coloranții îndeplinesc criteriile de puritate stabilite în Normele

privind aditivii alimentari destinați utilizării în produsele alimentare pentru consum uman aprobate prin Ordinul ministrului sănătății și familiei și al ministrului agriculturii, alimentației și pădurilor nr. 438/295/2002, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 722 și 722 bis din 3 octombrie 2002, cu modificările și completările ulterioare, ce transpune Directiva Comisiei 95/45/CE .

1.2.5. Pentru excipienții noi, respectiv excipienții utilizați pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouă, se furnizează detalii complete cu privire la fabricație, caracterizare și controale, cu trimiteri la datele de siguranță relevante, atât clinice, cât și nonclinice.

1.3. Sistemul de închidere a recipientului

1.3.1. Substanța activă

Sunt furnizate informații privind sistemul de închidere a recipientului substanței active. Nivelul de informații solicitat este determinat de starea fizică, lichidă sau solidă a substanței active.

1.3.2. Produsul finit

1.3.2.1. Sunt furnizate informații privind sistemul de închidere a recipientului produsului finit. Nivelul de informații solicitat este determinat de calea de administrare a produsului medicinal veterinar și starea fizică, lichidă sau solidă a formei de dozare.

1.3.2.2. Materialele pentru ambalaje respectă cerințele monografiei adecvate din Farmacopeea europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei țări terțe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată.

1.3.2.3. În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, o specificăție este propusă și justificată pentru materialul ambalajului. Sunt prezentate date științifice privind alegerea și conformitatea ambalajului.

1.3.2.4. Pentru materialele noi care intră în contact cu medicamentul, sunt prezentate informații privind compoziția, fabricarea și siguranța acestora.

1.3.2.5. Specificațiile și, după caz, datele privind performanța sunt prezentate pentru orice dispozitiv de dozare sau administrare furnizat împreună cu produsul medicinal veterinar.

1.4. Substanțe de origine biologică

1.4.1. Dacă în procesul de fabricație a produselor medicinale veterinare sunt folosite materiale sursă, cum ar fi microorganismele, țesuturile de origine vegetală sau animală, celulele sau fluidele (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau construcțiile celulare biotehnologice, se furnizează o descriere și o documentație privind originea și istoricul acestor materii prime.

1.4.2. Descrierea materiilor prime include strategia de fabricație, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora și procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calității, a siguranței și a conformității constante a loturilor de produse finite.

1.4.3. Când se utilizează bănci de celule, se atestă menținerea caracteristicilor celulare neschimbate la nivelul 4pasajului5 utilizat pentru fabricație și dincolo de acesta.

1.4.4. Sistemul de loturi de tulpini, băncile de celule și loturile de ser și, ori de câte ori este posibil, materialele sursă din care sunt derivate, acestea se analizează pentru determinarea agenților externi.

1.4.5. În cazul în care se utilizează materii prime de origine animală sau umană, se descriu măsurile necesare pentru a asigura necontaminarea acestora cu agenți patogeni potențiali.

1.4.6. Dacă prezența unor agenți externi, posibil patogeni, este inevitabilă, materialul se utilizează numai dacă prelucrarea ulterioară asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora și acesta este validat.

1.4.7. Se furnizează documentație în vederea demonstrării faptului că sistemul de loturi de tulpini, celulele, loturile de ser și alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile - EST - se conformează cerințelor prevăzute în Nota explicativă privind minimalizarea riscului de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman și veterinar, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene nr. C 24 din 28 ianuarie 2004, precum și cerințelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.

D. TESTELE DE CONTROL REALIZATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAȚIE

1. Dosarul include date privind testele de control al produsului medicinal veterinar ce ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricație în vederea asigurării consecvenței caracteristicilor tehnice și a procesului de producție.

2. Aceste teste sunt esențiale pentru verificarea conformității produsului medicinal veterinar cu formula, când în mod excepțional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanțelor active sau a tuturor componentelor excipienților care îndeplinesc aceleași condiții ca substanțele active.

3. Același lucru este valabil în situația în care controlul calității produsului finit depinde de testele de control intermediar, în special dacă substanța este definită în principal prin metoda de fabricație a sa.

4. În cazul în care un produs intermediar poate fi păstrat înainte de prelucrarea ulterioară sau asamblarea primară, este definit un termen de valabilitate al acestuia pe baza datelor care reies din studiile de stabilitate.

E. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT

Pentru controlul produsului finit, un lot de produse finite conține toate unitățile unei forme farmaceutice care s-au obținut din aceeași cantitate inițială de material și au suferit aceeași serie de operații în procesul de fabricație și/sau sterilizare sau, pentru un proces de producție continuu, toate unitățile obținute într-un termen dat.

În cererea pentru autorizația de comercializare se enumeră testele care se efectuează, în mod obișnuit, pe fiecare lot de produse medicinale finite. Se precizează frecvența testelor care nu se efectuează în mod obișnuit. Trebuie să se indice valorile-limită pentru eliberare.

La momentul eliberării, dosarul include date privind testele de control asupra produsului finit. Acestea se prezintă în conformitate cu următoarele cerințe.

Se aplică dispozițiile cuprinse în monografiile relevante și capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, pentru toate produsele medicinale definite în acestea.

Dacă se utilizează alte proceduri de testare și alte valori-limită decât cele menționate în monografiile relevante și capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, acest lucru trebuie justificat prin prezentarea de dovezi care să ateste că produsul finit ar putea, dacă este testat conform acestor monografii, să îndeplinească condițiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză.

1. Caracteristicile generale ale produsului finit

1.1. Printre testările produsului finit se includ obligatoriu câteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs medicinal veterinar. Aceste teste se referă, după caz, la verificarea maselor medii și a abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice sau microbiologice, la determinarea caracteristicilor organoleptice, a caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH, indicele de refracție. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici și pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie să specifice standardele și limitele de toleranță.

1.2. În cazul în care nu sunt prezentate în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se descriu în detaliu condițiile de testare, după caz, precum și echipamentele/aparatura utilizate și standardele; același lucru este valabil pentru cazul în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute de aceste farmacopei.

1.3. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie să fie administrate oral fac obiectul unor studii în vitro pentru determinarea vitezei de eliberare și de dizolvare a substanței sau a substanțelor active, exceptând cazurile în care se justifică contrariul. Aceste studii se efectuează, de asemenea, în situațiile în care administrarea se realizează pe altă cale, dacă autoritățile competente ale statului membru al Uniunii Europene în cauză consideră necesar acest lucru.

2. Identificarea și analiza cantitativă a substanțelor active

2.1. Identificarea și analiza cantitativă a substanțelor active se realizează fie pe un eșantion reprezentativ din lotul din producție, fie pe câteva doze standard analizate individual.

2.2. Cu excepția cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă admisibilă pentru conținutul de substanță activă din produsul finit nu poate depăși ± 5% la momentul fabricației.

2.3. Pe baza testelor de stabilitate, producătorul propune și justifică valorile-limită ale deviației maxime admisibile pentru conținutul de substanță activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate propus.

2.4. În anumite cazuri de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza cantitativă a substanțelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantități foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare lot de producție, se poate omite analiza cantitativă a uneia sau mai multor substanțe active din produsul finit, cu condiția ca aceste analize cantitative să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producție. Acest procedeu simplificat nu se poate extinde la caracterizarea substanțelor în cauză. Procedeului simplificat i se adaugă o metodă de determinare cantitativă, care să permită autorității competente să verifice, după introducerea pe piață a produsului medicinal veterinar, dacă acesta este conform cu specificăția sa.

2.5. O determinare cantitativă a activității biologice în vivo sau în vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informații suficiente privind calitatea produsului medicinal. Această determinare include, pe cât posibil, materiale de referință și analize statistice care să permită calcularea limitelor de siguranță. În cazul în care aceste teste nu se pot efectua pe produsul finit, ele pot fi efectuate într-o etapă intermediară, cât mai spre sfârșitul procesului de fabricație.

2.6. În cazul în care are loc o degradare în timpul fabricației produsului finit, se indică nivelurile totale și individuale maxime acceptate ale produselor de degradare, imediat după fabricare.

2.7. În cazul în care datele prezentate în secțiunea B indică faptul că se practică o supradozare semnificativă a unei substanțe active la fabricarea produsului medicinal sau în cazul în care datele privind stabilitatea arată că analiza cantitativă a substanței active scade în timpul depozitării, descrierea testelor de control pentru produsul finit include, unde este cazul, analiza chimică și, dacă este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanța și, eventual, caracterizarea și/sau analiza cantitativă a produselor de degradare.

3. Identificarea și analiza constituenților excipienților

Vor fi supuse unui test de identificare și unui test de limită superioară și inferioară fiecare conservant antimicrobian și fiecare excipient care poate afecta biodisponibilitatea substanței active, cu excepția cazului în care biodisponibilitatea este garantată de alte teste adecvate. Un test de identificare și un test de limită superioară sunt obligatorii pentru orice antioxidant și pentru orice excipient care ar putea avea efecte adverse asupra funcțiilor fiziologice, antioxidanții fiind, de asemenea, supuși unui test de limită inferioară la momentul eliberării.

4. Teste de siguranță

În afară de testele toxicofarmacologice prezentate împreună cu cererea pentru autorizația de introducere pe piață, se includ, ca date analitice, date cu privire la testele de siguranță, precum cele de sterilitate și endotoxină bacteriană, oriunde aceste teste trebuie să se realizeze în mod normal pentru verificarea calității produsului medicinal.

F. TEST DE STABILITATE

1. Substanțele active

1.1. Se specifică o perioadă de retestare și condițiile de depozitare pentru substanța activă, cu excepția cazului în care substanța activă face obiectul unei monografii din Farmacopeea europeană și fabricantul produsului finit retestează în întregime substanța activă imediat înainte de utilizarea acesteia pentru fabricarea produsului finit.

1.2. Date privind stabilitatea trebuie prezentate pentru a justifica perioada de retestare și condițiile de depozitare definite. Sunt prezentate tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite și validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate. Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea și un rezumat al protocolului.

1.3. Cu toate acestea, în cazul în care este disponibil un certificat de conformitate pentru substanța activă care provine de la sursa propusă și acesta prevede o perioadă de retestare și condițiile de depozitare, datele privind stabilitatea pentru substanța activă provenită de la acea sursă nu sunt necesare.

2. Produsul finit

2.1. Se prezintă o descriere a cercetărilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condițiile de depozitare recomandate și specificățiile la expirarea termenului de valabilitate, propuse de către solicitant.

2.2. Este prezentat tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite și validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate.

2.3. Dacă un produs finit trebuie reconstituit sau diluat înaintea administrării, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate și specificățiile produsului reconstituit/diluat, coroborate cu informațiile relevante cu privire la stabilitate.

2.4. În cazul recipientelor cu doze multiple, dacă este cazul, sunt prezentate datele privind stabilitatea pentru a justifica termenul de valabilitate al produsului medicinal după prima deschidere și o specificăție a utilizării trebuie definită.

2.5. Dacă un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul trebuie să declare care sunt acestea și să precizeze metodele de identificare și procedurile de testare.

2.6. Concluziile trebuie să conțină rezultatele analizelor, care trebuie să justifice termenul de valabilitate propus și, după caz, durata de utilizare în condițiile de depozitare recomandate și specificățiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate și a duratei de utilizare, dacă este cazul, în condițiile de depozitare recomandate.

2.7. Se precizează nivelurile individuale și totale maxime acceptate ale produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate.

2.8. Se prezintă un studiu cu privire la interacțiunea între produs și recipient, oriunde se consideră că există riscul acestei interacțiuni, în special dacă sunt în cauză preparate injectabile.

2.9. Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea și un rezumat al protocolului.

G. ALTE INFORMAȚII

1. Pot fi incluse în dosar informații privind calitatea produsului medicinal veterinar, care nu fac obiectul secțiunilor anterioare.

2. Pentru premixurile medicamentate, produse medicinale destinate a fi încorporate în furajele medicamentate, se prezintă informații privind rata de includere, instrucțiunile privind încorporarea, omogenitatea, compatibilitatea sau caracterul adecvat al furajelor și stabilitatea în furaje și durata de valabilitate propusă. De asemenea, trebuie furnizată o specificăție pentru furajele medicamentate, fabricate pe baza acestor preamestecuri în conformitate cu instrucțiunile de utilizare recomandate.

Datele și documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu cerințele de mai jos.

A. Teste de siguranță

B. Teste privind reziduurile

Datele și documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu cerințele de mai jos.

A. INFORMAȚII ADMINISTRATIVE

1. Produsul medicinal veterinar imunologic care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea acestuia și denumirea substanțelor active, împreună cu activitatea biologică, potența sau titrul, forma farmaceutică, calea și, după caz, metoda de administrare și o descriere a prezentării comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetă și prospectul însoțitor. Diluanții pot fi ambalați împreună cu flacoanele de vaccin sau separat.

2. Informațiile referitoare la diluanții care sunt necesari pentru prepararea vaccinului final sunt incluse în dosar. Un produs medicinal veterinar imunologic este considerat drept un singur produs medicinal chiar și în cazul în care sunt necesari mai mulți diluanți pentru obținerea unor diferite preparate pe baza produsului finit, care pot fi administrate pe căi diferite sau prin metode diferite.

3. Se prezintă numele și adresa solicitantului, împreună cu numele și adresele fabricantului și ale sediilor implicate în diferite etape de fabricație și control, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit și ale fabricantului/fabricanților substanței/substanțelor active, și, dacă este relevant, numele și adresa importatorului.

4. Solicitantul specifică numărul și titlurile volumelor documentației prezentate în sprijinul cererii și indică mostrele prezentate, dacă acestea există.

5. La informațiile administrative se anexează copii ale documentelor care atestă că fabricantul este autorizat să producă produse medicinale veterinare imunologice, așa cum este prevăzut la art. 47 din norma sanitară veterinară. În plus, se furnizează o listă a organismelor implicate în spațiul de producție.

6. Solicitantul furnizează o listă a țărilor în care a fost obținută o autorizație și o listă a țărilor în care a fost transmisă o cerere sau în care a fost refuzată cererea.

B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL ÎNSOȚITOR

1. Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară.

2. Se prezintă o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar și cea de pe ambalajul secundar, în conformitate cu titlul V din norma sanitară veterinară, împreună cu un prospect însoțitor, în cazul în care acesta este cerut în temeiul art. 65 din norma sanitară veterinară. În plus, solicitantul furnizează una sau mai multe mostre sau machete ale prezentărilor finale ale produsului medicinal veterinar, în cel puțin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizată în alb și negru și pe suport electronic, în cazul în care a fost obținut în acest sens acordul prealabil din partea autorității competente.

C. REZUMATUL DETALIAT ȘI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE

1. Fiecare rezumat detaliat sau rezumat al aspectelor critice menționate la art. 12 alin. (6) din norma sanitară veterinară se redactează prin prisma cunoștințelor științifice disponibile la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conțin o evaluare a diverselor teste și studii efectuate, care constituie dosarul autorizației de comercializare și se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calității, a siguranței și a eficacității produsului medicinal veterinar imunologic. Acestea prezintă detalii privind rezultatele testelor și ale studiilor incluse la dosar, precum și trimiteri bibliografice precise.

2. Toate datele importante se prezintă pe scurt într-o anexă la rezumatul detaliat și la cel al aspectelor critice, redactat, ori de câte ori este posibil, sub formă de tabele sau grafice. Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice fac trimiteri precise la informațiile cuprinse în documentația principală.

3. Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice sunt semnate și datate și se anexează la acestea informații privind educația, pregătirea și experiența profesională ale autorului acestora. Se declară relațiile profesionale ale autorului cu solicitantul.

Toate metodele de testare vor îndeplini criteriile necesare pentru analiza și controlul calității materiilor prime și ale produsului finit și vor fi validate. Se prezintă rezultatele studiilor de validare. Se descrie detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza și, dacă este posibil, se prezintă și o schemă a acestuia. Se prezintă formulele reactivilor de laborator, după caz, pentru fiecare metodă de fabricație.

Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, descrierea mai sus menționată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referință chimice și biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale și standarde de referință, acestea se identifică și se descriu detaliat.

A. DATE CALITATIVE ȘI CANTITATIVE ALE CONSTITUENȚILOR

1. Date calitative.

Datele calitative ale tuturor constituenților produsului medicinal veterinar imunologic reprezintă descrierea următoarelor:

La aceste date se adaugă orice alte date relevante referitoare la recipient și, după caz, la modul de închidere a acestuia, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsele medicinale veterinare imunologice și care se livrează împreună cu produsul. În cazul în care dispozitivul nu se livrează împreună cu produsul medicinal veterinar imunologic, se furnizează informații relevante privind dispozitivul, în cazul în care acestea sunt necesare în vederea evaluării produsului medicinal veterinar.

2. Terminologie uzuală.

Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenților produselor medicinale veterinare imunologice reprezintă, fără a aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c) din norma sanitară veterinară:

3. Date cantitative

3.1. Pentru a furniza datele cantitative privind substanțele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul organismelor, conținutul de proteina specifică, masa, numărul de unități internaționale sau de unități de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe volum, și luându-se în considerare adjuvantul și constituenții excipienților, masa sau volumul fiecăruia dintre aceștia, avându-se în vedere detaliile prevăzute la secțiunea B.

3.2. Dacă a fost definită o unitate internațională de activitate biologică, aceasta va fi utilizată.

3.3. Unitățile de activitate biologică pentru care nu există date publicate se exprimă astfel încât să ofere informații clare cu privire la activitatea ingredientelor, de exemplu, precizându-se efectul imunologic pe care se bazează metoda de stabilire a dozei.

4. Prepararea produsului medicinal

Se oferă o explicație cu privire la compoziție, componente și recipiente, explicație susținută cu date științifice referitoare la prepararea produsului medicinal. Trebuie să se declare supradozarea la fabricație și să se prezinte justificarea acesteia.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAȚIE

Descrierea metodei de fabricație anexată la cererea de acordare a autorizației de comercializare în temeiul art. 12 alin. (5) lit. d) din norma sanitară veterinară se redactează astfel încât să ofere o descriere corespunzătoare a naturii operațiilor utilizate. În acest sens, descrierea include cel puțin următoarele:

C. PRODUCȚIA ȘI CONTROLUL MATERIILOR PRIME

În sensul prezentei secțiuni, materiile prime reprezintă toate componentele utilizate la producerea produsului medicinal veterinar imunologic. Mediile de cultură care sunt formate din mai multe componente utilizate pentru producția substanței active se consideră a fi o singură materie primă. Cu toate acestea, se prezintă compoziția calitativă și cantitativă a oricărui mediu de cultură în măsura în care autoritățile consideră că aceste informații sunt relevante pentru calitatea produsului finit, precum și eventualele riscuri asociate. În cazul în care sunt utilizate la prepararea acestor medii de cultură materii de origine animală, trebuie specificate specia animalelor respective și țesutul utilizat.

Dosarul include specificățiile, informațiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calității tuturor loturilor de materii prime și rezultatele pentru un lot din toate componentele utilizate și se transmite în conformitate cu dispozițiile cuprinse mai jos.

1. Materiile prime prezentate în farmacopei

1.1. Monografiile Farmacopeii europene se aplică tuturor materiilor prime care sunt prezentate în aceasta.

1.2. În privința altor substanțe, fiecare stat membru al Uniunii Europene poate solicita consultarea propriei farmacopei naționale pentru produsele medicinale fabricate pe teritoriul său.

1.3. Constituenții care îndeplinesc condițiile din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi considerați conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitară veterinară. În acest caz, descrierea metodelor de analiză se poate înlocui cu o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

1.4. Coloranții trebuie să îndeplinească, în toate cazurile, cerințele prevăzute în Norma sanitară veterinară aprobată prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor și mediului 728/2003.

1.5. Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie conforme cu declarațiile din cererea de acordare a autorizației de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menționate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de către materiile prime respective a condițiilor de calitate prevăzute în farmacopee.

1.6. În cazurile în care o specificăție sau alte dispoziții dintr-o monografie a Farmacopeii europene sau din farmacopeea națională a unui stat membru al Uniunii Europene pot să fie insuficiente pentru asigurarea calității substanței, autoritățile competente pot solicita specificății mai detaliate. Presupusa insuficiență este raportată autorităților care răspund de farmacopeea în cauză.

1.7. În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta și conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei țări terțe; în aceste cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei, la care adaugă, în cazul în care este necesar, validarea metodelor de testare conținute în monografie și, după caz, o traducere a acestora.

1.8. În cazul în care sunt utilizate materiile prime de origine animală, acestea sunt conforme cu monografiile relevante, inclusiv cu monografiile generale și cu capitolele generale din Farmacopeea europeană. Testele și controalele efectuate trebuie să corespundă materiilor prime.

1.9. Solicitantul furnizează documentația în vederea demonstrării faptului că materiile prime și procesul de fabricație a produsului medicinal veterinar se conformează cerințelor prevăzute în ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman și veterinar, precum și cerințelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Produselor Medicinale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.

2. Materiile prime care nu figurează într-o farmacopee

2.1. Materiile prime de origine biologică.

Descrierea este prezentată sub forma unei monografii.

2.1.1. Oricând este posibil, producția vaccinului trebuie să se bazeze pe existența unui sistem de loturi de tulpini și pe bănci de celule stabilizate. Pentru fabricația produselor medicinale veterinare imunologice care constau în seruri, se indică originea, starea generală a sănătății și starea imunologică a animalelor producătoare și se utilizează amestecuri definite de materiale sursă.

2.1.2. Se face o descriere a originii, inclusiv a regiunii geografice, și a istoricului materiilor prime și se documentează. Pentru materiile prime obținute prin ingineria genetică, aceste informații includ detalii, cum ar fi descrierea celulelor sursă sau a tulpinilor, crearea vectorului de expresie - denumire, origine, funcția repliconului, agentul/agenții de reglare a promotorului și alte elemente de reglare, controlul secvenței de ADN sau ARN efectiv inserate, secvențele oligonucleotidice ale plasmidelor vector din celule, plasmida utilizată pentru cotransfecție, genele adăugate sau eliminate, proprietățile biologice ale structurii finale și ale genelor exprimate, numărul de copii și stabilitatea genetică.

2.1.3. Sistemul de loturi de tulpini, inclusiv băncile de celule și serul brut pentru producția de antiser, este supus testelor de identificare și testelor pentru agenții externi.

2.1.4. Sunt prezentate informații cu privire la toate substanțele de origine biologică întrebuințate în oricare dintre etapele procesului de producție. Aceste informații includ următoarele:

2.1.5. Dacă se constată sau se presupune prezența unor agenți externi, materialul corespunzător este îndepărtat sau se utilizează, în circumstanțe excepționale, numai dacă prelucrarea ulterioară a produsului medicinal asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora; eliminarea și/sau inactivarea acestor agenți externi trebuie demonstrată.

2.1.6. Când se utilizează bănci de celule, se atestă menținerea caracteristicilor celulare neschimbate până la nivelul cel mai înalt de pasare utilizat pentru fabricație.

2.1.7. Pentru vaccinurile atenuate vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie să fie demonstrată pe loturile de tulpini.

2.1.8. Se furnizează documentație în vederea demonstrării faptului că sistemul de loturi de tulpini, celulele, loturile de ser și alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile se conformează cerințelor prevăzute în ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman și veterinar, precum și cerințelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Produselor Medicinale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.

2.1.9. Dacă este necesar, sunt prezentate probe ale materiilor prime de origine biologică sau ale reagenților utilizați în procedurile de testare, pentru a permite autorității competente să ia măsurile necesare pentru realizarea de teste de control.

2.2. Materiile prime de origine nonbiologică. Descrierea este prezentată sub forma unei monografii, cu următoarele date:

D. TESTELE DE CONTROL PE PARCURSUL PROCESULUI DE FABRICAȚIE

1. În dosar se includ date privind controalele care sunt efectuate asupra produselor intermediare în vederea verificării constanței procesului de fabricație și a produsului finit.

2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea se testează în fiecare etapă a producției, cât mai rapid posibil după încheierea procesului de inactivare sau detoxifierea și după neutralizare, dacă aceasta are loc, dar înaintea următoarei etape de producție.

E. TESTELE DE CONTROL AL PRODUSULUI FINIT

Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit cuprinde detalii suficient de precise pentru evaluarea calității.

Dosarul include date privind testele de control asupra produsului finit. Dacă există monografii adecvate, când se utilizează alte proceduri de testare și valori-limită decât cele menționate în monografiile din Farmacopeea europeană sau, în absența acesteia, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, trebuie prezentată dovada că produsul finit îndeplinește condițiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză. În cererea de acordare a autorizației de comercializare se prezintă testele care se realizează, în mod obișnuit, pe fiecare lot de produse finite. Se precizează frecvența testelor care nu se realizează pe fiecare lot. Trebuie să se indice valorile-limită pentru eliberare.

În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referință chimice și biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale și standarde de referință, acestea se identifică și se descriu detaliat.

1. Caracteristicile generale ale produsului finit

Testele privind caracteristicile generale se referă, ori de câte ori acestea sunt aplicabile, la verificarea masei medii și a deviațiilor maxime, la teste mecanice, fizice sau chimice, la determinarea caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH-ul, vâscozitatea etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici și pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie să stabilească specificățiile și limitele de încredere adecvate.

2. Identificarea substanțelor active

Dacă este necesar, se realizează un test specific de identificare.

3. Titrul sau potența lotului

Se efectuează o cuantificare a substanței active pe fiecare lot pentru a demonstra că fiecare prezintă gradul adecvat de potență sau titrul adecvat pentru a asigura eficacitatea și siguranța lotului.

4. Identificarea și analiza cantitativă a adjuvanților

În măsura în care sunt disponibile metode de testare, cantitatea și natura adjuvantului și a componentelor acestuia se verifică pe produsul finit.

5. Identificarea și analiza componentelor excipienților

În măsura în care este necesar, excipienții fac obiectul cel puțin al unor teste de identificare. Pentru agenții de conservare, este obligatoriu un test al limitei superioare și al celei inferioare. Un test al limitei superioare este obligatoriu pentru orice alte componente ale excipienților susceptibile de a cauza o reacție adversă.

6. Teste de siguranță

Pe lângă rezultatele testelor prezentate în conformitate cu partea a III- a a prezentului titlu, trebuie prezentate informații cu privire la testele de siguranță efectuate asupra loturilor. De preferință, aceste teste sunt studii de supradozare efectuate pe cel puțin una dintre cele mai sensibile specii țintă și cel puțin pe calea recomandată de administrare care prezintă cel mai mare risc. În cazul în care s-a produs un număr suficient de loturi consecutive, acestea fiind considerate conforme în urma testului, se poate renunța la aplicarea de rutină a testului de siguranță a loturilor, în interesul bunăstării animalelor.

7. Testul de sterilitate și puritate

Se realizează teste adecvate pentru a demonstra absența contaminării cu agenți externi sau alte substanțe, în funcție de natura produsului medicinal veterinar imunologic, de metoda și condițiile de fabricație. În cazul în care pentru fiecare lot se efectuează în mod obișnuit mai puține teste decât numărul prevăzut în Farmacopeea europeană, pentru testele efectuate, conformitatea cu monografia va avea o importanță esențială. Trebuie furnizate dovezi conform cărora produsul medicinal veterinar imunologic ar îndeplini cerințele în cazul în care ar fi testat în totalitate în conformitate cu monografia.

8. Umiditatea reziduală

Pentru fiecare lot de produs liofilizat, se testează umiditatea reziduală.

9. Inactivarea

Pentru vaccinurile inactivate, testul pentru verificarea inactivării se efectuează pe produs în recipientul final al acestuia, cu excepția cazului în care un astfel de test a fost efectuat într-una dintre ultimele etape de fabricație.

F. CONSTANȚA LOTURILOR

Pentru a asigura o calitate constantă a produsului medicinal de la un lot la altul și pentru a demonstra conformitatea cu specificățiile, se furnizează un protocol complet pentru trei loturi consecutive, prezentând rezultatele tuturor testelor efectuate pe parcursul fabricației și asupra produsului finit.

G. TESTE DE STABILITATE

1. Datele și documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. f) și i) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu următoarele cerințe:

2. Datele privind stabilitatea obținute în cazul produselor medicinale combinate se pot utiliza drept date preliminare pentru produsele medicinale derivate care conțin unul sau mai multe componente identice.

3. Termenul de valabilitate propus trebuie justificat.

4. Se demonstrează eficacitatea oricărui sistem de conservare.

5. Pot fi suficiente informațiile privind eficacitatea conservanților în cazul altor produse medicinale veterinare imunologice similare produse de același fabricant.

H. ALTE INFORMAȚII

Pot fi incluse în dosar informații privind calitatea produsului medicinal veterinar imunologic care nu fac obiectul secțiunilor anterioare.

A. INTRODUCERE ȘI CERINȚE GENERALE

1. Testele de siguranță indică potențialele riscuri prezentate de produsul medicinal veterinar imunologic, care ar putea apărea la animale în condițiile propuse de utilizare. Acestea se evaluează în raport cu beneficiile potențiale ale produsului medicinal.

2. În cazul în care produsele medicinale veterinare imunologice constau în organisme vii, mai ales cele transmisibile prin animalele vaccinate, se evaluează riscul potențial pentru animalele nevaccinate din aceeași specie sau din oricare altă specie potențial expusă.

3. Studiile de siguranță se realizează pe specia țintă. Doza care trebuie utilizată reprezintă cantitatea de produs medicinal recomandată pentru utilizare, iar lotul utilizat pentru testul de siguranță este selectat dintre loturile produse în conformitate cu procesul de fabricație descris în partea a doua a cererii.

4. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care conțin un organism viu, doza care trebuie utilizată în testele de laborator descrise în secțiunile B pct. 1 și B pct. 2 reprezintă cantitatea de produs medicinal care conține titrul maxim. În cazul în care este necesar, concentrația necesară a antigenului poate fi ajustată pentru a obține doză cerută. Pentru vaccinurile inactivate, doza care trebuie utilizată reprezintă cantitatea recomandată pentru utilizare având un conținut maxim de antigen; orice utilizare a unei doze diferite trebuie să fie justificată.

5. Documentația privind siguranța se utilizează pentru evaluarea riscurilor care ar putea rezultă în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animale.

B. TESTELE DE LABORATOR

1. Siguranța administrării unei singure doze

1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic se administrează în doza recomandată și pe fiecare cale de administrare recomandată la animalele din fiecare specie și categorie cărora le este destinat produsul medicinal, inclusiv la animalele cu vârsta minimă necesară pentru administrare. Animalele sunt ținute sub observație și examinate în vederea studierii semnelor de reacții sistemice și locale. După caz, aceste studii includ examinări detaliate post-mortem, macroscopice și microscopice, ale zonei în care a fost efectuată administrarea/injecția. Se înregistrează alte criterii obiective, cum ar fi temperatura rectală și măsurători privind randamentul.

1.2. Animalele sunt ținute sub observație și examinate până în momentul în care nu se mai preconizează nicio reacție, însă, în orice caz, perioada de observație și examinare este de cel puțin 14 zile după administrare.

1.3. Acest studiu poate face parte din studiul privind dozele repetate prevăzut la pct. 3 sau poate fi omis în cazul în care pe parcursul studiului privind supradozarea prevăzut la pct. 2 nu au fost constatate semne de reacții sistemice sau locale.

2. Siguranța unei singure administrări a unei supradoze

2.1. Numai produsele medicinale veterinare imunologice vii necesită efectuarea testului privind supradozarea.

2.2. Categoriilor celor mai sensibile de animale din speciile țintă li se administrează, pe fiecare dintre căile de administrare recomandate, o supradoză din produsul medicinal veterinar imunologic, cu excepția cazului în care se justifică selectarea celei mai sensibile dintre mai multe căi de administrare asemănătoare. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice administrate prin injectare, dozele și căile de administrare se aleg avându-se în vedere volumul maxim care poate fi administrat în oricare dintre zonele de injectare. Animalele sunt ținute sub observație și examinate timp de cel puțin 14 zile după administrare, în vederea studierii semnelor de reacții sistemice și locale. Se înregistrează alte criterii, precum temperatura rectală și măsurători privind randamentul.

2.3. După caz, aceste studii includ examinări detaliate post-mortem, macroscopice și microscopice, ale zonei unde a fost efectuată injecția, în cazul în care aceste examinări nu au fost efectuate conform pct. 1.

3. Siguranța administrării repetate a unei doze

3.1. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care trebuie administrate de mai multe ori în cadrul unui regim de vaccinare de bază, este necesară efectuarea unui studiu privind administrarea repetată a unei singure doze pentru a detecta eventualele efecte adverse pe care aceasta le-ar putea avea. Aceste teste se efectuează pe cele mai sensibile categorii ale speciei țintă, precum anumite rase sau grupe de vârstă, pe fiecare cale recomandată de administrare.

3.2. Animalele sunt ținute sub observație și examinate cel puțin 14 zile după ultima administrare, în vederea studierii semnelor de reacții sistemice și locale. Se înregistrează alte criterii obiective, precum temperatura rectală și măsurători privind randamentul.

4. Studiul funcției reproductive

Un studiu al funcției reproductive este luat în considerare dacă datele sugerează că materia primă din care este preparat produsul ar putea reprezenta un posibil factor de risc. Funcția reproductivă a masculilor și a femelelor negestante și gestante se studiază la doza recomandată și pe calea cea mai sensibilă de administrare. În plus, se studiază efectele nocive asupra descendenților, precum și efectele teratogene și avortive. Aceste studii pot face parte din studiile privind siguranța prevăzute la pct. 1, 2 și 3 sau din studiile efectuate pe teren prevăzute la secțiunea C.

5. Examinarea funcțiilor imunologice

Dacă produsul medicinal veterinar imunologic ar putea avea efecte adverse asupra răspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenților acestuia, se realizează teste adecvate ale funcțiilor imunologice.

6. Cerințe speciale pentru vaccinurile vii

6.1. Răspândirea tulpinii vaccinale

Se studiază răspândirea tulpinii vaccinale de la animalele țintă vaccinate la cele nevaccinate, utilizându-se calea de administrare recomandată, care este cea mai susceptibilă să cauzeze această răspândire. În plus, ar putea fi necesară studierea răspândirii la specii de animale altele decât cele țintă care ar putea fi extrem de sensibile la tulpina unui vaccin viu.

6.2. Diseminarea în animalul vaccinat

Pentru detectarea prezenței microorganismului, se testează, după caz, fecalele, urina, laptele, ouăle, secrețiile orale, nazale și alte secreții. Pe lângă aceasta, ar putea fi necesare studii cu privire la diseminarea tulpinii vaccinale în organism, acordându-se atenție deosebită zonelor de predilecție pentru replicarea microorganismului. În cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, în sensul Normei sanitare veterinare referitoare la monitorizarea zoonozelor și agenților zoonotici aprobată prin Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 34/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 199 din 2 februarie 2006, cu modificările și completările ulterioare ce transpune Directiva Parlamentului European și a Consiliului 2003/99/CE , care trebuie utilizate la animalele din care se produc alimente, aceste studii trebuie să țină cont îndeosebi de persistența microorganismului la locul de inoculare.

6.3. Reversia la virulență a vaccinurilor atenuate

Reversia la virulență se cercetează pe tulpina matcă. În cazul în care tulpina matcă nu este disponibilă într-o cantitate suficientă, se examinează tulpina de pasaj care este cea mai apropiată de tulpina matcă utilizată pentru producție. Utilizarea unei alte opțiuni de pasaj trebuie justificată. Vaccinarea inițială se efectuează utilizându-se calea de administrare cea mai susceptibilă de a produce reversia la virulență. Pasajele în serie se efectuează la animalele țintă prin intermediul a cinci grupuri de animale, cu excepția cazului în care se justifică efectuarea mai multor pasaje sau în care microorganismul dispare mai devreme de la animalele testate. În cazul în care nu este constatată o replicare adecvată a microorganismului, se efectuează cât de multe pasaje posibile la specia/speciile țintă.

6.4. Proprietățile biologice ale tulpinii vaccinale

Ar putea fi necesare alte teste, pentru a determina cu cea mai mare precizie posibilă proprietățile biologice intrinsece ale tulpinii vaccinale, precum neurotropismul.

6.5. Recombinarea sau rearanjarea genomică a tulpinilor

Trebuie discutată probabilitatea recombinării sau rearanjării genomice pe teren sau cu alte tulpini.

7. Siguranța utilizatorului

Această secțiune cuprinde o analiză a efectelor constatate în secțiunile anterioare, care asociază efectele respective la tipul și amploarea expunerii umane la produsul medicinal, în vederea formulării unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor și a altor măsuri de gestionare a riscurilor.

8. Studiul reziduurilor

Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, în mod normal, nu este necesar să se realizeze studii ale reziduurilor. Cu toate acestea, dacă în fabricația produselor medicinale veterinare imunologice sunt utilizați adjuvanți și/sau conservanți, trebuie luată în considerare posibilitatea ca unele reziduuri să rămână în alimente. Dacă este necesar, se studiază efectele acestor reziduuri.

Se face o propunere pentru o perioadă de așteptare, iar caracterul adecvat al acesteia se analizează în relație cu toate studiile referitoare la reziduuri care au fost efectuate.

9. Interacțiuni

În cazul în care în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal figurează o declarație de compatibilitate cu alte produse medicinale veterinare imunologice, se examinează siguranța asocierii cu acestea. Se descriu toate interacțiunile cunoscute cu alte produse medicinale veterinare.

C. STUDII EFECTUATE PE TEREN

Cu excepția cazului în care se prezintă o justificare, rezultatele studiilor de laborator sunt sprijinite cu date obținute în urma studiilor efectuate pe teren, fiind utilizate loturi în conformitate cu procesul de fabricație descris în cererea de acordare a autorizației de comercializare. Atât siguranța, cât și eficacitatea se pot examina în cadrul acelorași studii efectuate pe teren.

D. EVALUAREA RISCULUI DE MEDIU

1. Obiectivul evaluării riscului de mediu îl reprezintă evaluarea potențialelor efecte vătămătoare pe care utilizarea produsului medicinal le-ar putea avea asupra mediului, precum și identificarea eventualelor măsuri de precauție care ar putea fi necesare pentru a reduce aceste riscuri.

2. Evaluarea prevăzută la pct. 1 se desfășoară în mod normal în două etape. Prima etapă a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile privind evaluarea se furnizează în conformitate cu ghidurile specifice. Evaluarea indică expunerea potențială a mediului la produsul medicinal, precum și nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luând în considerare, în special, următoarele elemente:

3. În cazul tulpinilor vaccinale vii cu potențial zoonotic, se evaluează riscul pe care îl prezintă pentru oameni.

4. În cazul în care concluziile primei etape indică expunerea potențială a mediului la produsul medicinal, solicitantul procedează la a doua etapă și evaluează riscurile potențiale pe care produsul medicinal veterinar le poate prezenta pentru mediul înconjurător. Dacă este necesar, se realizează studii suplimentare privind impactul produsului medicinal asupra mediului, în sol, apă, aer, sisteme acvatice și organisme, altele decât cele țintă.

E. EVALUAREA NECESARĂ ÎN CAZUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE CARE CONȚIN SAU CONSTAU ÎN ORGANISME MODIFICATE GENETIC

În cazul produselor medicinale veterinare care conțin sau constau în organisme modificate genetic, cererea este însoțită de documentele solicitate în temeiul art. 2 și ale Capitolului III din Ordonanța de urgență a Guvernului nr. 43/2007, cu modificările și completările ulterioare.

A. INTRODUCERE

Dosarul privind studiile de siguranță și eficacitate include o introducere în care este definit subiectul și sunt indicate testele care au fost efectuate conform părților III și IV, precum și un rezumat, cu trimiteri detaliate la literatura de specialitate. Acest rezumat cuprinde o discuție obiectivă a tuturor rezultatelor obținute și conduc la formularea unei concluzii cu privire la siguranța și eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Omiterea oricărora dintre testele sau studiile menționate trebuie indicată și discutată.

B. STUDII DE LABORATOR

Pentru toate studiile se prezintă următoarele:

C. STUDII EFECTUATE PE TEREN

Informațiile privind studiile efectuate pe teren trebuie să fie suficient de detaliate pentru a permite o apreciere obiectivă. Acestea includ următoarele date:

Trimiterile bibliografice citate în rezumatul menționat în partea I trebuie prezentate detaliat și trebuie furnizate copii ale acestora.